超声内镜引导下放射性粒子和金标植入在进展期胰腺癌治疗中的应用

李诗钰， 王凯旋

海军军医大学附属第一医院 消化内科， 上海 200433

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系肿瘤，由于其多起源于微小的胰腺导管内上皮不典型增生，发病初期患者多无明显症状，因而多数患者在确诊时已进展为局部进展期或合并远处转移，无法行根治手术治疗[1]。目前临床上对于不可切除的进展期胰腺癌患者多采用以吉西他滨为主的化疗联合体内外放疗治疗[2]，但是由于胰腺癌的肿瘤生物学行为十分活跃，容易早期转移和治疗后复发，且对化疗和放疗有抵抗性，因此胰腺癌的治疗是有待攻克的临床难题。

超声内镜(EUS)可以对胰腺及周围结构进行近距离、高分辨率的实时成像，使EUS引导下穿刺术具有定位准、创伤小、穿刺距离短的优势，近年来不仅被应用于获取诊断胰腺病变的病理学标本，还被许多研究应用于探究介入性治疗胰腺癌的新方法[3]。例如EUS引导下放射性粒子植入术和EUS引导下金标植入术。本文就这两种方法在进展期胰腺癌治疗中的应用及研究进展作一论述。

1 EUS引导下放射性粒子植入术

放射性粒子植入术是在影像设备定位引导下将放射性粒子按肿瘤大小、形态植入肿瘤内或受肿瘤浸润侵犯的组织中，通过微型放射源产生持续、短距离的局部伽玛射线，使肿瘤组织遭受最大程度的杀伤，而正常组织不被损伤或仅有微小损伤的一种近距离放射治疗方法。其应用于胰腺癌的研究在国内比国外更广泛。植入放射性粒子的主要方法包括术中植入、超声或CT引导下经皮穿刺植入以及EUS引导下植入，植入方法的选择与胰腺肿瘤的位置及周围脏器毗邻关系、脉管系统受侵犯程度和操作人员对不同技术掌握程度等有关，但EUS引导下穿刺与其他方式相比，具有设备移动性强、角度灵活、图像分辨率高、操作时长短及费用低等优点[4]，对于胰腺此类位置较深的腹膜后器官尤为适用。

粒子植入术前需通过CT成像对肿瘤形态、体积及辐射范围进行评估，根据公式植入粒子数=(长+宽+高)/3×5/粒子的活度(如肿瘤不规则可增加10%的粒子数)进行计算。操作过程中应用EUS进行测量，种植时每针道纵向间隔1～1.5 cm，并遵循以下原则：(1)放射源尽量呈直线排列、相互平行，各放射源之间等距离(1～1.5 cm)；(2)呈周围密集、中央稀少分布，以免出现中心高剂量区产生并发症；(3)在中心平面上，各放射源之间的中点剂量率之和的平均值为基础剂量(参考剂量的85%)[5]。此外，还可以通过计算机治疗计划系统或EUS三维成像系统计算放射性粒子在肿瘤病灶及周围空间分布[6]。通过EUS三维成像系统，操作者可以获取动态粒子辐射剂量分布信息，绘制出粒子分布图，然后根据粒子分布图实施，这样可以减少术者个人经验对粒子植入过程的影响。

125I是最常用的放射性粒子，其半衰期为59.6 d，粒子平均光子能量2～35 KeV，组织穿透力1.7 cm。放射性粒子可在其半衰期内持续性发出低能量射线、抑制肿瘤细胞的有丝分裂并增加其对射线敏感性，因而适合用于生长较快的胰腺癌的治疗。2005年Sun等[7]首先通过EUS引导在实验猪的胰腺组织内植入125I粒子，证实了操作的安全可行性。在随后的临床试验[8]中，他们纳入了15例不可行手术治疗的进展期胰腺癌患者(8例Ⅲ期和7例Ⅳ期)，平均每例植入22枚粒子，平均植入粒子总活性为20 mCi，外周检测最小放射剂量为14 000 cGy，平均植入体积为52 cm3。该研究中患者术后均没有进行化疗。治疗有效率为80%(4例部分缓解，3例轻微好转，5例无恶化)，4例部分缓解患者在前3个月肿瘤最大径线乘积缩小>50%，缓解持续4～5个月。另外通过术前与术后疼痛VAS评分和KPS体力评分比较发现，5例患者1个月内的生活质量有所改善。2008年Jin等[9]对22例不可行外科手术治疗的进展期胰腺癌患者进行了EUS引导下125I粒子植入治疗，1周后所有患者均接受5-氟尿嘧啶和吉西他滨方案化疗。22例患者均成功完成操作，平均每例种植10枚125I粒子，术后4周进行随访时3例患者达到部分缓解(13.6%)，10例患者无进展(45.5%)，患者中位生存期为9个月(95%可信区间：6.7～11.3个月)。疼痛VAS评分在术后第1周显著下降(5.07±2.63 vs 1.73±1.91，P<0.01)。研究证实了EUS引导下125I粒子植入治疗有一定治疗效果，并且患者的疼痛症状在术后短期内可以明显缓解，但对生存期没有明显影响。另外，Sun等[10]还进行了一项小样本量临床试验，对 8例局部进展期胰腺癌患者(UICC-T4)采用EUS引导下放射性粒子和5-氟尿嘧啶药物性粒子植入治疗，该方法称为EUS引导下组织间放化疗。平均每例患者植入18枚125I和36枚5-氟尿嘧啶粒子，平均植入粒子总活性为13.8 mCi，5-氟尿嘧啶剂量为3.6 g。无明显手术相关并发症。术后有1例患者部分缓解(部分缓解时间持续3个月)，2例患者轻微好转，3例患者无恶化。4例患者临床症状得到缓解，平均疼痛缓解持续3.5个月。初步研究认为这种方法有一定抗肿瘤生长效果，且患者耐受良好，但在临床未广泛开展，目前没有足够证据予以支持。

此外，Wang等[11]还完成了EUS引导下125I粒子植入腹腔神经节治疗胰腺癌顽固性腹痛的相关研究，纳入了23例不可行手术治疗的胰腺癌患者，根据腹腔神经节直径大小决定植入粒子数，平均每例患者腹腔神经节植入4枚125I粒子，术后患者均接受吉西他滨方案化疗。研究发现，术后当天和术后第1周患者疼痛VAS评分和吗啡类镇痛药使用量无明显变化，但在术后2周时有82.6%(19/23)患者出现疼痛缓解，术后第5个月时仍有50%患者疼痛部分缓解。

最近，Bhutani等[12]尝试使用EUS引导下32P粒子植入治疗进展期胰腺癌。他们在患者应用白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗第一阶段的第4周完成植入手术，共植入32P粒子1.87 ml，植入粒子活性12.3 MBq。术后患者无明显不良反应，并继续进行化疗。在术后第16周时CT显示肿瘤体积较前缩小58%(23.2 ml缩小至9.7 ml)，第22周时患者腹痛症状完全缓解，血清CA19-9由635 U/ml降至25 U/ml，提示EUS引导下32P粒子植入治疗有效，但仍需进一步研究加以印证。

EUS引导下粒子植入术的不良反应与并发症主要有胰腺炎、假性囊肿、腹膜炎、消化道出血、粒子脱落移位以及放疗相关的血液毒性反应(血细胞减少)、厌食、腹泻、脱发等，但未出现严重不良事件或致死病例[8,13]。既往研究中曾出现种植粒子移位至肝脏、脾区和肠腔以及种植后粒子丢失现象，有1例患者出现术后脾梗塞，CT及腹平片显示其旁有1枚放射性粒子，因此考虑脾梗塞的发生与移位粒子有关[13]。总体而言，EUS引导下粒子植入术是一项安全可行的胰腺癌治疗方法，但术者仍需谨慎注意植入粒子与周围脏器关系，减少周围组织损伤。

2 EUS引导下金标植入

立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一种在治疗前和治疗期间运用高级成像技术确认病灶位置，以辅助大剂量放射线准确瞄准胰腺肿瘤的放射疗法。但由于胰腺位置较隐蔽，且受呼吸运动影响明显，SBRT很难实时、准确定位胰腺肿瘤。金标是一种可标记肿瘤位置的放射学金属标志物，金标植入后就可以准确引导射线，进而减少周围正常组织受到的辐射。EUS引导下金标植入操作与常规EUS引导下细针穿刺抽吸术相似，穿刺路径短、创伤小，是最常用的金标植入方式[14]。

传统的金标是长度3～5 mm、直径0.75～1.2 mm的椭圆形金粒子，需要通过19G穿刺针放置，因而在胰头部位植入较困难。新型金标改进成10 mm长、直径0.28或0.35 mm球形、线圈形或粒子形，可以通过22G穿刺针放置，明显提高了操作的灵活度[15]。最常用的将金标放入EUS穿刺针的方式是“后置入式”，即将针芯抽出约3 cm，通过支架将金标送至穿刺针尖端并撤出支架，用无菌骨蜡将金标密封固定，然后进行植入操作。每放置1个金标需要重复拔出穿刺针、安装金标动作。而一些新型金标则可以通过“预置入式”放入穿刺针，穿刺前可置入2～4个金标，术者根据个人判断通过一个或多个穿刺点植入肿瘤，从而避免了重复放置金标的操作[15]。Machicado等[16]进行的一项前瞻性研究显示，“预置入式”较“后置入式”操作用时短、操作简便，但两者在技术成功率、放置金标位置准确性和可视性、移位率及不良事件发生率等方面无显著差异。

Coronel等[17]完成了一项关于EUS引导下消化系肿瘤金标植入术相关研究的Meta分析，结果显示EUS引导下胰腺癌金标植入的整体成功率为95%(89%～98%)，移位率为7%(3%～19%)，不良事件发生率为5%(3%～9%)。总体而言EUS引导下胰腺癌金标植入术是一项操作难度适中、安全性较高的操作，操作失败病例主要与穿刺部位解剖结构(十二指肠位置穿刺胰头和钩突)及选用设备(19G穿刺针尖端的金标通过弯曲部位困难)限制有关。不良事件包括轻度急性胰腺炎、出血、发热、腹痛、低血压等，有1例金标植入术后操作相关性胆管炎病例，因而研究者建议预防性使用抗生素[18]。另有几项研究[19-22]均强调围手术期预防性使用抗生素，并且没有感染性不良事件发生。但是最近Chandnani等[23]进行的一项单中心回顾性研究显示，围手术期未预防性使用抗生素组与使用抗生素组在并发症发生率方面无明显差异。这一结论仍需设计严谨的前瞻性研究予以证明。

3 结语

EUS引导下放射性粒子植入术和金标植入术均为介入性EUS与放疗技术交叉领域诞生的治疗胰腺癌的创新技术，二者通过不同手段实现放射线对肿瘤的集中治疗，可以有效提高治疗效果、减少周围组织损伤，且较安全稳定，期待未来有更多相关研究，使其在胰腺癌治疗中发挥更大的作用。