胰腺占位性病变的超声内镜诊断

杨 帆， 杨 飞， 孙思予

中国医科大学附属盛京医院 消化内科， 沈阳 110004

胰腺占位性病变病因复杂，种类多样，形态表现各不相同，按照疾病性质主要分为实性占位和囊性占位两大类。胰腺占位病变的诊断和鉴别诊断一直是临床难点，主要由于胰腺深居腹膜后，周围血管等结构丰富，占位性病变尤其是体积较小者多无特异症状及体征，其发现往往依靠影像学检查，但传统影像学检查如体表超声(US)、CT及MRI等对<3 cm的胰腺微小病变的检出率较低，导致鉴别困难[1]。超声内镜(endoscopic ultrasound，EUS)的先端部配备有微型超声探头，实现了对消化道及其毗邻脏器的近距离高分辨率超声扫查。EUS可以在胃或十二指肠扫查，获得胰腺的高分辨率图像，且不会受到气体、脂肪甚至骨骼的干扰，较传统影像学检查能更加清晰地显示病变细节[2]。大量研究[3]表明，EUS及其相关技术，包括造影增强EUS(contrast-enhanced EUS，CE-EUS)、EUS弹性成像(EUS-Elastography，EUS-E)和EUS引导下细针穿刺术(EUS-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)等在胰腺占位性病变的临床诊断中起到重要作用。 本文现就EUS对胰腺常见实性及囊性占位性病变的诊断效率作一综述，总结目前常用的EUS及相关技术在胰腺占位性病变中的诊断价值。

1 目前常用的诊断技术

1.1 传统EUS扫查 EUS检查可以分为两类：环扫和纵轴扫查。 环扫EUS提供与镜轴成直角的圆周视图，类似于CT扫描提供的视图。纵轴EUS提供的视图与镜身在同一直线或平面上，类似于通过腹部US获得的视图[4]。

1.2 EUS引导下细针穿刺术(EUS-FNA) 自1992年被首次报道以来， EUS-FNA已成为临床上一种对消化道及邻近脏器疾病进行鉴别诊断或分期的较为成熟的微创技术[5]。在EUS引导下插入19G～25G穿刺针，获取胰腺组织和细胞进行病理诊断，配合现场快速病理评估可以减少取样不足及多次穿刺取样的情况以提高诊断价值。绝大多数研究[6]表明在使用了现场快速病理评估时EUS-FNA的诊断准确率高于90%。在组织获取和安全性方面，EUS-FNA优于其他方法，其总并发症发生率为0.82%，包括疼痛(0.38%)、出血(0.10%)和胰腺炎(0.4%)等[7]。

1.3 造影增强EUS(CE-EUS) CE-EUS是应用超声造影剂在EUS下得到体内组织高分辨率超声图像的方法。采用CE-EUS可以增强显示血管内彩色血流信号，提高对低速血流的微小血管的检出敏感性，从而有利于肿瘤新生血管的显示，有助于判断胰腺占位性病变的良、恶性[8]。多项研究[9]显示，CE-EUS对于<2 cm的胰腺肿块的诊断价值优于多层螺旋CT；CE-EUS联合EUS-FNA可显著提高EUS-FNA的诊断价值。

1.4 EUS弹性成像(EUS-E) 炎症、纤维化、恶性肿瘤等病理进程中会发生组织硬度的改变，通过EUS探头对临近消化道的组织加压使其变形，由于组织的弹性及软硬度存在差异，在相同压力作用下，质地柔软、弹性大的组织加压后恢复快，质地硬、弹性小的组织加压后恢复慢，这种因加压变形所产生的组织位移速度差异经量化分析后转化为不同的彩色图像[10]。2006年首次报道了EUS-E技术对胰腺组织的评估作用[11]，研究[12]表明，此技术不仅可应用于良恶性胰腺占位性病变的鉴别，还可用于指导诊断性活检，以减少不必要的为了明确组织性质而进行的EUS-FNA。

2 胰腺实性占位性病变的EUS诊断

2.1 胰腺癌 目前EUS被认为是检测胰腺癌的最灵敏的影像学手段。2019年的一项系统评价[3](纳入1170例患者，22项研究)显示，EUS对胰腺癌检测的中位敏感度为94%。在19个比较研究中(n=895)，EUS的敏感度优于CT(98% vs 74%)[13]。在另外4个比较研究中(n=259)，EUS的敏感度也优于经腹US(94% vs 67%)[14]。

一项对比不同影像学检查对直径<30 mm胰腺癌的诊断效率的研究[15]表明，EUS、CT和MRI的敏感度分别为93%、53%和67%。对于直径<20 mm的胰腺癌，EUS的敏感度高于对比增强CT(94.4% vs 50.0%)。对于直径<10 mm的胰腺癌，EUS的敏感度超过80%，高于经腹US(17%～70%)、CT(33%～75%)和PET(50%)。虽然EUS发现胰腺微小病变的敏感度很高，可发现仅几毫米的病变，但单纯依靠影像诊断胰腺癌并不可靠。当CT和EUS都难以区分胰腺肿块的性质时，EUS-E、CE-EUS及EUS-FNA都是进一步鉴别诊断的方法。大多数胰腺癌在CE-EUS中呈现高增强，多普勒模式和谐波模式可以提高这种特异性[16]，一项最新的系统评价[17](纳入1909例患者，20项研究)显示CE-EUS诊断胰腺癌的汇总特异度和敏感度分别为88%和90%。另外两项Meta分析[18-19]显示，CE-EUS的汇总敏感度和特异度分别为93%～94%和88%～89%。对于EUS-E的系统评价[20](纳入1568例患者，15项研究)显示，其敏感度和特异度分别为93%和63%。在两项Meta分析[21-22]中，汇总的敏感度和特异度分别为95%～99%和67%～76%。对经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)阴性或无诊断样本的患者，EUS-FNA对胰腺癌的敏感度超过90%[23]。但是，EUS-FNA无法诊断包括原位癌在内的未形成肿物的胰腺癌，在这种情况下，基于ERCP的细胞学更有助于诊断[24]。EUS-FNA联合CE-EUS或EUS-E可提供胰腺癌诊断的补充信息。EUS-FNA联合CE-EUS可以帮助确定穿刺目标，从而减少重复穿刺。EUS-FNA联合EUS-E会提高EUS-FNA的特异度[25]。

EUS可以辅助胰腺癌的TNM分期诊断，对于T分期，EUS的准确率为78%～91%[26]。在美国癌症联合会第八版分期标准中，需要明确区别潜在可切除的T3肿瘤与侵及腹腔干或肠系膜上动脉不可切除的T4肿瘤，因此血管侵犯的判断会影响治疗方式的选择。EUS检测肿瘤血管侵犯的敏感度随目标血管的不同而发生变化，总体的敏感度和特异度分别为42%～91%和89%～100%[27]。EUS对门静脉肿瘤侵袭的敏感度超过80%，并始终优于CT和血管造影[28]，而在肿瘤侵袭肠系膜上静脉、肠系膜上动脉和腹腔动脉的诊断中，EUS的敏感度低于CT[29]。目前关于CE-EUS评估胰腺癌血管侵犯的报道很少。Imazu等[30]报道通过CE-EUS检测肿瘤侵犯门静脉的敏感度和特异度分别为100%和72.6%～100%。对于胰腺癌的N分期， EUS的敏感度和特异度分别为69%和81%。且EUS对N分期的敏感度高于CT(58% vs 24%，n=281)[29]。然而，由于转移性淋巴结形态各异，EUS对转移性淋巴结的诊断敏感度不是很高。一些研究评估了CE-EUS在胰腺癌转移性淋巴结诊断中的应用。Miyata等[31]对109例CE-EUS患者(143处胰腺癌病灶)的143个淋巴结进行了分析，发现CE-EUS对转移性淋巴结诊断的敏感度和特异度分别为83%和91%。从评估胰腺癌手术适应证的角度来看，EUS-FNA对于腹腔淋巴结的诊断很重要。EUS-FNA诊断腹主动脉旁转移性淋巴结的敏感度和特异度分别为96.7%和100%，而PET-CT的敏感度仅为53.3%[32]。虽然传统的EUS和EUS-FNA可能无法检测到小淋巴结转移，但EUS-E能够识别组织硬度中最小的因肿瘤转移而产生的变化。因此，当EUS- FNA不能到达目标淋巴结或者当EUS-FNA不能完全获得病理评估的样本时，CE-EUS和EUS-E可以辅助提供关于目标淋巴结的诊断信息。对M分期，尤其针对肝转移在内的非淋巴结转移癌等的检测，CT和MRI优于EUS，因为EUS无法观察到右肝叶远离上消化道的特定部分。但EUS可以检测出肝脏小病变[33]。研究[3]显示CE-EUS在检测胰腺癌左肝转移灶中的敏感度和特异度分别为98.9%和98.4%，CE-CT分别为69.7%和73.0%，而常规EUS的敏感度和特异度分别为97.9%和97.6%。另外，EUS还可以识别其他影像学检查未检测到的腹水，其诊断恶性腹水或肝转移的敏感度为82%～94%[34]。

2.2 慢性胰腺炎肿块 EUS是诊断慢性胰腺炎最敏感的检查手段之一。最常见的慢性胰腺炎EUS诊断标准为Wiersema标准，包含9个特征：高回声光点、高回声条索、小叶样改变、囊肿形成、胰腺实质钙化、主胰管扩张、分支胰管扩张、胰管迂曲、胰管管壁高回声改变，满足4项以上即可诊断慢性胰腺炎[35]。Rosemont诊断标准则制定了主要特征和次要特征。主要特征包括胰腺实质见带有声影的高回声光团合并主胰管结石，胰腺实质蜂窝状、小叶状改变。次要特征包括囊肿，胰管扩张(直径≥3.5 mm)，胰管轮廓不规则，分支胰管扩张(直径≥ 1 mm)，胰管管壁高回声改变，胰腺实质无声影的高回声光团或高回声条索状影，胰腺实质不连续的小叶状改变。应用以上特征划分出4类患者：正常胰腺、不确定、提示慢性胰腺炎、确诊慢性胰腺炎[36]。目前的研究[37]认为，Rosemont标准对于诊断合并胰石、胰腺小叶样改变、胰管钙化的患者特异度更高。

通过常规的EUS图像鉴别胰腺低回声或无回声肿块是炎症性还是肿瘤仍很困难， EUS-FNA可以在一定程度上帮助鉴别，其诊断的敏感度和特异度分别是80%～85%和接近100%[35]。但是穿刺的结果与操作者技术水平、熟练程度及经验有关，有时需要多次穿刺才可获得足够的标本以确定诊断。另外，细胞学检查有时会得到假阴性结果，特别是对于那些慢性胰腺炎形成胰腺肿块的患者[35,38]。

EUS-E在一定程度上可以提高EUS对慢性胰腺炎的诊断。一项Meta分析[39](纳入893例胰腺肿块的10篇研究)显示，汇总敏感度及特异度分别为98%和69%。可见，弹性成像是区别胰腺肿块良恶性的可靠方法，可以与FNA互补。然而，严重的慢性胰腺炎纤维化和胰腺恶性肿瘤之间仍难以鉴别[40]。因此，EUS-E技术并不能替代EUS-FNA，但是它可以为病变的鉴别诊断提供一些额外的信息，从而为FNA结果提供一些支持证据，特别是针对那些FNA结果为阴性的良性病变。

2.3 胰腺神经内分泌肿瘤 胰腺神经内分泌肿瘤主要包括胰岛素瘤和促胃液素瘤(Zollinger-Ellison综合征)，但微小的胰腺神经内分泌肿瘤不易被发现，体表US、CT及MRI等检查方法仅仅能对40%～60%的病例明确诊断和定位[41]。众多研究表明，EUS对于发现胰腺神经内分泌肿瘤非常敏感，一些常规影像学检查无法发现的微小胰腺神经内分泌肿瘤也能被发现(甚至2 mm的肿瘤)。EUS多普勒模式诊断胰腺神经内分泌肿瘤的敏感度和特异度分别为80%和93%。胰岛素瘤一般直径较小，99%位于胰腺，所以EUS成为定位胰岛素瘤的很好选择[42]。CE-EUS的应用大大提高了EUS对胰岛素瘤的显示能力，还可显示出胰岛素瘤与胰管的关系，对手术具有重要指导意义[43]。促胃液素瘤发生部位非常分散，单发或多发，病变位于十二指肠比位于胰腺更多见，而且大多数促胃液素瘤为恶性，常转移至周围淋巴结和肝脏。放射性核素生长抑素受体成像是目前检查促胃液素瘤的最佳方法，敏感度为80%～90%。位于胰腺内的促胃液素瘤EUS通常可以显示，然而位于十二指肠壁内小而扁平的肿瘤不太容易显示[44]。联合EUS-FNA可以提高胰腺神经内分泌肿瘤的诊断准确率[45]。

3 胰腺囊性占位性病变的EUS诊断

胰腺囊性占位性病变有多种，良性的囊性占位性病变包括假性囊肿(约占胰腺囊性病变的90%)、浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasma, SCN)等；恶性的或潜在恶性的囊性占位性病变包括黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasma, MCN)、导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasma,IPMN)、囊性胰岛细胞瘤、囊腺癌等。区分胰腺囊性占位性疾病的性质具有重要意义，主要是要区分出胰腺假性囊肿，因为胰腺假性囊肿与胰腺其他囊性病变的治疗方案是完全不同的，胰腺假性囊肿的内外引流是治疗的关键，而MCN及IPMN等疾病外科手术切除往往为首选[46]。研究[47]显示EUS诊断胰腺囊性占位性病变的准确率可达82%～96%，EUS区分胰腺囊性占位性病变的影像学指标有囊壁的厚薄、边缘是否规则、内部有无分隔、有无低回声实性团块及钙化等等。EUS-FNA对胰腺囊性占位性病变的穿刺有时具有决定性的意义，抽取液淀粉酶极高则提示为假性囊肿；若囊肿抽取液淀粉酶很低，且液基细胞学检查出瘤细胞或K-ras基因突变检测阳性、CEA、CA19-9增高提示囊性肿瘤，其中抽取液为浆液性多提示浆液性的良性肿瘤，抽取液为黏液性多为恶性或潜在恶性[48]。

3.1 胰腺IPMN 临床上根据病变的累及范围可以将IPMN分为主胰管型(主胰管扩张而肿瘤位于主胰管)、分支胰管型(分支胰管扩张，肿瘤位于分支胰管)和混合型(肿瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管)。EUS对于胰腺IPMN具有重要的诊断价值，在EUS下主胰管型显示为主胰管全程或节段性扩张，分支胰管型显示为分支胰管囊性的扩张，可伴有或不伴有胰管壁内乳头状结节。壁内结节越大，胰管扩张越明显提示病变恶性程度越高[2,49]。关于常规EUS检查在评估壁结节方面的表现，研究较少。 Kamata等[50]研究显示EUS诊断的敏感度为97%，特异度为40%。 Harima等[51]报道EUS的敏感度和特异度分别为100%和61%，而CT的敏感度和特异度分别为71%和100%。在IPMN中，需要将壁结节与黏液块区分开。CE-EUS可帮助区分，并可用于鉴别诊断：CE-EUS下壁结节中有血管，而黏液块中无血管。Yamamoto等[52]研究表明，CE-EUS区分壁结节和黏液块的敏感度和特异度分别为100%和80%，而CE-CT则分别是58%和100%。 Harima等[51]报道CE-EUS区分两者的敏感度和特异度分别为100%和97%，CT的敏感度和特异度分别为71%和100%。Ohno等[53]用CE-EUS分析了IPMN中壁结节的血管分布，其敏感度为60%，特异度为93%。在两项Meta分析[54-55]中，基于EUS-FNA的细胞学检查对诊断IPMN的敏感度为51%，特异度为94%。

3.2 胰腺囊腺瘤 胰腺囊腺瘤组织学分为MCN和SCN。MCN的EUS多表现为圆形、较大的囊性病变，内部分隔不规则，囊肿壁较厚，内可见黏稠囊液，一般不与胰管相通。SCN在EUS下可见蜂房状多囊结构，或是大囊、小囊混合结构。体表US及CT检查无法观察到胰腺囊腺瘤的微小囊状结构，而EUS及CE-EUS可对其内部结构清晰成像[56]。常规EUS对胰腺囊腺瘤的诊断准确率可达90%～94%，CE-EUS检出胰腺囊腺瘤的敏感度和特异度分别为95%和92%[57]。利用针基共聚焦激光显微内镜(needle based confocal laser endomicroscopy，nCLE)技术可以实现体内组织病理学检查，其是一种实时激光显微成像的内镜系统，可提供在体组织的高分辨率(1～3.5 μm)图像。通过19G穿刺针插入nCLE，MCN可见上皮边缘的囊肿壁呈黏液柱上皮表现，排列呈乳头状；SCN则表现为囊壁上的浅表网状血管结构。研究[58]显示，nCLE诊断胰腺囊腺瘤的敏感度和特异度分别为59%及100%。在胰腺囊腺瘤的诊断中，单纯应用上述检查有时并不能获得足够的诊断依据，需要EUS-FNA获取组织样本进行细胞学检查，抽取囊液进行分析(包括肿瘤标志物、基因诊断、黏滞度等)，可提高诊断的敏感度和特异度[59]。

3.3 胰腺假性囊肿 约占胰腺囊性病变的90%，结合病史及临床检查较易诊断胰腺假性囊肿。EUS下新鲜的胰腺假性囊肿显示为单房性、圆形或椭圆形、轮廓清晰、壁薄且囊内机化组织少，而陈旧假性囊肿壁厚且囊内机化组织较多，甚至还有囊内分隔和钙化。对于囊壁较厚、内部机化组织丰富的假性囊肿，单纯根据EUS影像特征鉴别并不容易[60]。EUS-FNA对区分胰腺假性囊肿与其他囊性疾病有重要意义，EUS-FNA抽取出特征性暗褐色囊液，抽取的囊液化验液淀粉酶极高则基本可以确定诊断[61]。

4 小结

EUS在识别胰腺占位性病变(尤其是小的占位性病变)中起着重要作用，对于疾病检出及鉴别、癌症分期、囊性病变鉴别诊断等方面比传统影像学检查具备更高的价值。 CE-EUS和EUS-E可强化在EUS上检测到的胰腺病变的特征，提升诊断的敏感度与特异度。EUS-FNA可获得病变的组织学和细胞学标本，能更加精确的判断胰腺占位性病变的性质。EUS及相关技术与操作者本身的技术及经验密切相关，因此不可避免会存在误差，但随着内镜机器人、人工智能辅助诊断等技术的不断开发和应用，相信这方面的缺陷会被进一步弥补，EUS的应用价值将越来越高。