中晚期原发性肝癌的降期转化治疗

袁响林

华中科技大学同济医学院附属同济医院， 武汉 430030

70%～80%原发性肝癌(简称肝癌)患者初诊时已是中晚期，丧失手术治疗的机会。众所周知，手术仍然是目前肝癌患者获得长期生存或者达到彻底根治的主要方法之一。尽管接受经肝动脉化疗栓塞术(TACE)或全身治疗，既往治疗有效率较低，中晚期肝癌预后仍然很差，晚期肝癌中位生存期小于1年。随着肝癌治疗药物的发展，尤其是分子靶向药物和免疫治疗药物等，肝癌治疗的有效率得到显著提高，中晚期肝癌的降期转化治疗逐渐变成可能。因此如何将不能手术切除的中晚期肝癌转变为可手术切除，是提高肝癌治疗效果的重要手段，也是近年肝癌临床研究领域的热点。

转化成功的关键前提是充分的检查评估、必要的多学科诊疗(multi-disciplinary treatment,MDT)讨论，筛选出肝癌适合转化的人群或可能转化成功的人群。检查评估包括：病理诊断、肝脏MRI平扫+增强+DWI、胸部CT平扫、腹部增强CT、骨ECT、PET-CT(必要时)、血液学检查指标(血常规、血生化、肿瘤标志物、肝炎指标等)、肝功能分级、肝硬化代偿功能评估、残肝体积评估、ECOG评分、预计生存时间、既往病史、合并症、年龄、性别、患者意愿、经济情况等，需要明确全身情况、肝外转移、脉管癌栓(主要为门静脉癌栓)、肿瘤数目、肝功能情况等。建议在肝癌治疗过程中多次行MDT讨论决定是否适合转化、转化策略以及转化时机等问题。

中晚期肝癌降期转化内科治疗的策略及方法概括如下。

1 因肺转移、门静脉癌栓、巨块型肿瘤播散或多发肿瘤等因素不能手术切除的肝癌

因肺转移、门静脉癌栓、巨块型肿瘤播散或多发肿瘤等因素不能手术切除的肝癌，经内科治疗(分子靶向、免疫、化疗等)联合介入、放疗等治疗后转化为可姑息性切除；这部分患者如果肝功能Child-Pugh A或B级，可考虑积极治疗，争取积极转化。

1.1 分子靶向药物 索拉非尼、乐伐替尼是晚期肝癌的标准一线治疗。亚太地区索拉非尼有效率为3.3%[1]。既往多个报道[2-6]显示，索拉非尼治疗后肿瘤降期达部分缓解或完全缓解后有机会行手术治疗。REFLECT研究[7]显示，乐伐替尼有效率为21.5%，乐伐替尼对亚洲肝癌患者，尤其是HBV相关性肝癌患者获益显著。

1.2 免疫治疗 CheckMate040研究[8]显示，Nivolumab一线治疗肝癌有效率为20%，二线治疗有效率为15%。Keynote224研究[9]显示，Pembrolizumab二线治疗肝癌有效率为16.3%。

1.3 化疗 EACH研究[10]显示，FOLFOX4一线治疗肝癌有效率为8.2%。

1.4 放疗[11]对局限于肝内的中晚期肝细胞癌，通过姑息性放疗，一部分患者可出现肿瘤缩小或降期，从而获得手术切除的机会(包括肝移植)，属于转化治疗。肝细胞癌伴有门静脉或下腔静脉癌栓者，应给予外放疗。文献[12]显示，下腔静脉癌栓放疗效果优于门静脉癌栓。肝细胞癌患者无论肿瘤位于何处，都可以考虑外放疗可能带来的好处，但肝功能为Child-Pugh C级是肝内病灶放疗的相对禁忌；对局限于肝内的肝细胞癌，接受介入栓塞化疗后有肿瘤残存者，外放疗可以补充介入治疗的不足。肝功能为Child-Pugh A级者， 全肝耐受放疗剂量为28～30 Gy(常规分割)或23 Gy(4～8 Gy大分割)，V30≤60%(V30为接受30 Gy以上剂量的肝脏体积)。肝内病灶的大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)勾画必须结合动脉相、静脉相互相参考；MRI对肝内病灶显示较清楚，PET-CT可以了解肝外病灶情况，GTV勾画应尽量参考多种影像学资料。肝癌放疗照射野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力。在设计放射野时，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝组织不受照射，让这部分正常肝组织在大部分肝脏受到照射情况下得以再生。放疗治疗肝癌或癌栓有效率为60%～70%。

1.5 介入治疗 介入治疗已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。介入治疗采用局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞及冷冻消融等方式集中杀灭肿瘤细胞，能最大限度地降低肿瘤负荷，同时还可以结合抗肿瘤血管生成药物等，在临床取得了良好的治疗效果。介入治疗方法中，TACE已普遍被认可是治疗中晚期肝癌的首选。TACE只适用于手术不能切除的肝癌、肝癌的降期治疗(围手术、移植创造条件)，以及手术后“预防性”治疗。而对于手术可切除的、消融/微波获得局部完全灭活、严重肝肾功能障碍、心肺功能不能耐受TACE以及有恶病质的患者，则不推荐采用TACE。TACE治疗肝癌有效率为15%～61%。

1.6 联合多种治疗模式

1.6.1 靶向联合免疫治疗[13]靶向联合免疫治疗被授予突破性疗法。贝伐珠单抗联合Atezolizumab一线治疗肝癌有效率为36%。仑伐替尼联合Pembrolizumab一线治疗肝癌有效率为41.8%～44.8%[14]。PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼二线治疗肝癌初步报道有效率为50%。索拉非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期研究(摘要TPS 464)[15]、卡博替尼联合阿特珠单抗治疗晚期肝癌Ⅰb期研究(摘要TPS 478)[16]、PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于肝癌一线治疗的临床研究正在进行中，期待阳性结果。

1.6.2 分子靶向药物联合TACE 多项研究[17-18]结果显示索拉非尼联合TACE治疗可提高有效率，延长生存[17-18]。START研究[19]显示，TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌总有效率为69.5%。

1.6.3 放疗联合TACE 对局限于肝内的大肝癌不宜手术切除者，通过TACE、放疗的综合治疗，使肿瘤缩小或降期，可让一部分患者获得手术切除机会，从不能根治到获得根治。TACE可以栓塞肿瘤的动脉血供，减少肿瘤负荷，延缓肿瘤进展。TACE和外放疗结合，可提高肿瘤控制率并延长患者生存期，Meta分析[20]显示，介入治疗结合外放疗3年总生存期较单纯介入治疗提高10%～28%。 韩国多中心回顾性分析[21]显示，78.4%接受外放疗的肝细胞癌患者，都接受过TACE。对肝内肿瘤伴有动静脉瘘的患者，外放疗可使20%患者动静脉瘘消失，从而继续接受介入治疗[22]。对伴有肝外转移者，可对肝内病灶进行TACE，肝外病灶进行外放疗，以减轻患者症状。放疗与TACE联合治疗肝癌有效率为40%～80%。

1.6.4 TACE联合射频消融(RFA) TACE联合RFA治疗无法手术的肝癌有效率为86.7%。

1.6.5 免疫治疗联合化疗 卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案在晚期肝癌的Ⅱ期临床研究正在进行，期待阳性结果。

1.6.6 免疫治疗联合其他局部治疗方式(放疗、TACE、RFA) 前期的临床探索发现，放射治疗和其他局部治疗(如TACE和RFA)可以通过诱导局部炎症和释放抗原来激活免疫系统并提高PD-1抗体的疗效。研究[23-29]表明，放疗、TACE和RFA通过释放肿瘤相关抗原并刺激细胞毒性T淋巴细胞迁移到小的肝内转移性结节来诱导肿瘤免疫原性。因此，抗PD-1抗体的随后使用可以控制这些小的肝内转移性结节[30]。有研究[31]显示，RFA治疗后，62.3%的患者肿瘤抗原特异性T淋巴细胞数量增加，证实了肿瘤相关抗原的释放，高水平肿瘤抗原特异性T淋巴细胞患者的无复发生存率显著高于低水平肿瘤抗原特异性T淋巴细胞患者。相关临床研究正在开展中。

1.6.7 同步放化疗 对局部不可切除的肝细胞癌患者采用同步放化疗作为局部治疗，放疗时行动脉内化疗。同步放化疗表现出良好的反应，使局部晚期肝癌转化为可切除肝癌[32]。

1.6.8 分子靶向药物联合放疗 Ⅱ期临床研究[33]显示，索拉非尼联合外放疗疗效未有提高，而不良反应却增加，因此肝内病灶放疗必须谨慎联合使用索拉非尼[33]。但放疗前后使用分子靶向药物是可行的。

1.6.9 放疗中抗HBV治疗 韩国研究[34]报道，48 例HBV感染并发肝细胞癌的患者接受外放疗，16例放疗前和放疗中服用抗病毒药物，32例未服用抗病毒药物，结果显示未抗病毒组21.8%(7/32)发生HVB复制，抗病毒组则未发生病毒复制，两组HBV活动发生率有显著差异[34]。因此，对于HBV DNA阳性的肝癌患者建议应用核苷类药物抗病毒治疗， 并优先选择恩替卡韦或替诺福韦酯治疗，防止HBV复制活跃。

2 肝功能失代偿(Child-Pugh C级)的肝癌

肝功能失代偿(Child-Pugh C级)肝癌经内科治疗后转化为Child-Puch B级，可行手术切除、TACE及放疗。

2.1 积极内科治疗和保肝

2.1.1 基础支持治疗 卧床休息，给予高热量、高蛋白质、低脂肪饮食，进食不足者适当给予静脉营养，有肝性脑病倾向者应减少经口摄入蛋白质。减少探视，避免感染，保持大便通畅。

2.1.2 病因治疗 戒酒，停止接触肝毒性药物，HBV、HCV感染者及时给予抗病毒治疗等。

2.1.3 肝功能支持 保证足够热量支持，静脉补充葡萄糖、维生素、氨基酸等。肝内胆汁淤积可给予熊去氧胆酸胶囊，肝细胞炎症可应用甘草酸等保肝药物。可输入新鲜血浆或人血白蛋白，辅助肝细胞修复和再生。补充维生素K1，纠正凝血功能紊乱。

2.1.4 防止并发症 合并食管胃底静脉曲张者口服卡维地洛降门静脉压力。腹腔积液者适当引流腹水、利尿治疗。

2.2 肝功能转化后抗肿瘤治疗 肝功能失代偿(Child-Pugh C级)肝癌经内科治疗后转化为Child-Puch B级，经过充分评估及MDT讨论后可选择适合的治疗方法，如手术切除、TACE及放疗或药物治疗等，期间密切监测肝功能变化，避免再次进入Child-Pugh C级。

2.3 肝功能Child-Pugh B级晚期肝癌患者免疫治疗效果 Child-Pugh B级晚期肝癌因为预后较差，既往的临床研究都将这类患者排除在外。然而根据由中国原发性肝癌临床登记调查写作组牵头的《中国原发性肝癌临床登记调查》[35]数据显示，36.16%的中国肝癌患者的Child-Pugh分级属于B级。CheckMate-040队列5针对Child-Pugh B级患者进行了研究[36]，并在2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨大会上公布了研究结果。研究入组了Child-Pugh B级(B7-B8)晚期肝癌患者49例，其中既往未接受过索拉非尼者25例，接受过索拉非尼者24例，给予纳武利尤单抗治疗直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为研究者评估的客观缓解率。由于CheckMate-040研究1/2期队列几乎所有的患者(98.5%)为Child-Pugh A级，因此将Child-Pugh B级队列患者与1/2期队列进行间接比较。 Child-Pugh B级队列的49例患者中，多数(75.5%)Child-Pugh B级评分为B7分。分别有28.6%和40.8%的患者合并血管侵犯及肝外转移。中位随访16.3个月时，Child-Pugh B级总体队列中，6例患者获部分缓解(未接受和接受过索拉非尼组各3例)，研究者评估的客观缓解率和疾病控制率分别为12.2%和55.1%。在既往未接受索拉非尼治疗的患者中，疾病控制率达到60%。

3 肝癌播散转移、ECOG体质评分>2的肝癌

肝癌播散转移、ECOG体质评分>2不能抗肿瘤治疗，经内科综合治疗后转化为ECOG体质评分<2，可行姑息性药物治疗。

3.1 积极内科综合治疗

3.1.1 基础支持治疗、对症处理 甲羟孕酮增加食欲和体质量，改善一般状况。余同2.1.1。

3.1.2 保肝措施 肝功能支持、抗病毒治疗、防治并发症等同1.6.9、2.1.3、2.1.4。

3.2 ECOG转化后抗肿瘤治疗

3.2.1 姑息性药物治疗 药物治疗建议初始减量，后根据患者ECOG体质评分及血液学指标等进行相应调整。

3.2.2 抗肿瘤综合治疗 若初始治疗有效，后根据患者病情及肿瘤负荷，建议MDT讨论，决定综合治疗模式，争取转化。

4 HBV高载量肝癌

HBV高载量肝癌经抗病毒治疗后病毒载量有所降低，再行介入、放疗、化疗，可降低HBV再激活风险，持续抗病毒治疗有助于减少根治术后复发。

4.1 持续抗病毒治疗减少复发的机制 HBV感染是我国肝细胞癌发生的最主要致病因素，应重视并积极治疗。长期抗病毒治疗可有效抑制HBV复制和再激活，降低肝癌患者手术及TACE后肝衰竭发生率，减轻肝脏炎症，改善肝纤维化，降低手术后远期复发率，明显提高总存活率。抗病毒应答时间、病毒耐药变异等均是影响肝癌术后复发的危险因素。因此，选择速效、低耐药核苷类药物非常重要。由于肝癌患者术后复发率高，常需反复进行手术、TACE、放疗、消融等治疗，易引起HBV再激活，故主张长期抗病毒治疗。HBV相关肝癌患者长期应用核苷类药物抗病毒治疗可降低肝癌术后远期复发率，提高存活率，是肝癌患者综合治疗的重要组成部分。

4.2 再激活HBV的风险药物 肝癌中很多常见的临床方案和药物会引起HBV的再激活，根据美国胃肠病协会指南总结的可能重新激活HBV药物分为高危风险药物、中危风险药物以及低危风险药物。临床上使用这些药物需要监测和预防性使用抗病毒治疗以降低再激活风险[37]。

高危风险药物：如果接受蒽环类药物、中高剂量皮质类固醇激素>4周等治疗，超过10%的现症感染或已康复的乙型肝炎感染者将出现较高的HBV再激活风险；中危风险药物：任何接受HBsAg阴性，抗-HBc阳性者使用蒽环类或中高剂量皮质类固醇激素>4周等治疗的康复或现症感染者将面临中度风险的HBV再激活；低危风险药物：导致低于1%的患者发生HBV再激活的药物(HBsAg阴性，抗-HBc阳性者使用低剂量皮质类固醇激素>4周等)。

4.3 再激活HBV的治疗 除了药物，肝癌治疗中的临床方案也会引起HBV的再激活，如肝脏的外科切除，局部消融以及介入化疗等方案，都会不同程度地引起HBV的再激活[15]。

4.4 抗病毒治疗药物 据《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[37]，具体治疗方案如下：HBV相关性肝癌患者建议优先选择强效高耐药屏障药物(恩替卡韦或替诺福韦酯)。肝癌手术后进行抗病毒治疗可为肝癌患者带来显著的生存获益，无论是中位无疾病进展生存期还是总生存期，接受抗病毒治疗的患者都比对照组显著延长。