失代偿期肝硬化治疗中存在的几个问题

刘 双，赵东强

(河北医科大学第二医院 消化内科，河北 石家庄 050000)

肝硬化是在各种致病因素作用下肝脏发生的反复损伤与修复反应，此反应为一个进行性的病理过程，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征。失代偿期肝硬化以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发食管胃底静脉曲张出血、感染、肝性脑病、肝肾综合征等，其发病率及病死率均较代偿期显著升高[1-2]。失代偿期肝硬化多伴有明显并发症，结合病史、临床表现、影像学检查、实验室检查，临床容易诊断。尽管肝移植可以根治终末期肝病，但我国供肝严重匮乏，同时围手术期风险高，所以失代偿期肝硬化患者需要最佳的治疗，减少并发症的发生及肝功能的进一步恶化，避免肝移植或发生多脏器功能衰竭而死亡。然而，肝硬化发病机制复杂，并发症与合并症较多，虽然消除病因、延缓疾病进展的治疗原则明确，但目前具体的常用治疗缺乏权威指南，另外受医生经验影响较大，部分常规治疗对患者存在不利影响。本文就失代偿期肝硬化治疗中常见的几个问题及预防方法进行论述，以期促进相关方面的关注与研究。

1 习惯性使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)

PPIs能有效抑制胃酸分泌，目前被全世界广泛应用于产酸过多相关性疾病。长期大剂量使用PPIs可能会引起不同程度的不良反应[3]，但对于一般人群来说是安全的[4]。PPIs也被广泛地用于肝硬化患者以防治并发症或药物导致的消化系统症状[5]，但是针对失代偿期肝硬化患者的使用指征、剂量与疗程并没有被明确地规定。事实上，当有明确的治疗指征时，大部分医生在临床实践中会长期使用PPIs；在没有治疗指征时，医生也习惯性地使用PPIs做预防性治疗[6-7]。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》也推荐PPIs作为合并胃黏膜病变或内镜治疗后的辅助治疗[8]。一般情况下，PPIs使用剂量为40～80 mg/d[8]，而开始使用时机与何时停用没有被明确规定，这造成了临床实践中PPIs的滥用现象日益严重。

PPIs在肝硬化治疗中的益处得到肯定的同时，其疗效与不良反应又日益受到质疑与诟病。越来越多的研究表明，长期使用PPIs的肝硬化患者出现中枢神经系统症状、消化系统症状、维生素B12缺乏、骨折、感染等不良反应的概率较未使用者增加。Akter等[9]研究显示由50例健康志愿者(20～26岁)组成的5组试验组(每组10例)分别接受某种PPIs每日最大剂量的治疗，连续服药7天，出现认知功能受损(包括视觉记忆、注意力、执行功能和工作规划能力减退)的发生率均高于接受安慰剂治疗的对照组，其中奥美拉唑(40 mg/d)的不良影响最显著。PPIs抑制胃酸分泌，使肠道细菌增生，肠道中含氮产物增多，且肠蠕动减弱，导致血氨水平升高，血氨则通过侧枝循环诱发肝性脑病。一项Meta分析显示：肝硬化及肝功能衰竭患者使用PPIs增加了肝性脑病的发病风险[OR=1.46，95%CI=(1.22,1.69)][10]。Nardelli 等[11]对310例肝硬化患者随访观察(14.1±12.3)个月，发现PPIs使用者比非使用者更容易出现明显的肝性脑病(64% vs 25%，P<0.001)，总生存率更低(41% vs 81%，P<0.001)，证实PPIs与肝性脑病有关，并与肝硬化患者的生存率降低有关。试验表明，肝硬化失代偿期患者长期(>3个月)使用标准剂量PPIs(奥美拉唑20 mg，2次/d)出现腹痛、腹泻、腹胀、便秘、自发性腹膜炎、肝性脑病的发生率显著高于非肝硬化及肝硬化代偿期患者，停用PPIs同时补充益生菌后症状缓解率也低于后者[12]。Feedberg等[13]对约21万人随访调查15年后发现，长期使用PPIs(>2年)的患者维生素B12缺乏症的发病率增加65%。PPIs抑制胃酸分泌，使肠道对钙的吸收能力降低，从而增加了骨质疏松与骨折的风险。蒋绚等[14]将79例长期应用PPIs(疗程>1年，用药量为说明书常规量或半量)的患者(平均年龄63±10岁)与47例健康人进行对照显示，长期使用PPIs者髋骨骨密度有下降趋势，且按PPIs说明书服用常规量者与服用半量者相比，髋关节及腰椎发生骨质疏松的比例均高，而骨含量减少和骨密度正常的比例均低(均P<0.05)。胃酸过度减少使肠道菌群失调，肠蠕动障碍，炎症反应与门静脉高压症导致肠道黏膜机械屏障受损，肠壁通透性增加，增加了细菌移位的风险。肝硬化患者侧枝循环增加，白蛋白生成减少，脾功能亢进，免疫力低下和细菌移位等均增加了自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的风险[15-16]。Janka 等[17]进行的一项5年随访观察性队列研究表明，定期常规使用PPIs与SBP的发生率及累积概率增加有关。服用PPIs的SBP患者尤其是那些每日服用高剂量(例如潘托拉唑≥40 mg/d)的患者，发生急性肾损伤的短期风险增加，28天病死率显著增加[6]。PPIs的使用增加了患者感染肠杆菌的风险，Cunningham等[18]对126例感染产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌的患者与126例感染非产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌的患者及126例未感染者进行了一项回顾性病例对照研究显示，感染前6个月内使用PPIs与发生肠杆菌感染显著相关。肝功能受损时，PPIs的清除率降低，其不良反应的影响更大，已有报道将PPIs作为肝硬化患者的独立死亡危险因素[19]。然而，PPIs的上述不良反应尚未受到临床医生的足够重视。

肝硬化患者的胃泌素水平较正常人升高，尤其在合并肝肾综合征时更显著，除与肝脏的激素灭活能力降低有关外，还可能受肾脏排泄功能减退的影响[20]。肝硬化患者幽门螺杆菌感染率显著高于正常人群，这也可能促进了胃泌素水平升高[5]。血清胃泌素水平升高可能与肝炎肝硬化患者并发消化性溃疡直接相关[21]。然而，上述原因导致的消化性溃疡不能通过PPIs的治疗而好转。2018年欧洲肝病学会在《失代偿期肝硬化患者管理的临床实践指南》中指出，目前尚没有明确的证据表明PPIs对预防食管胃底静脉曲张或门脉高压性胃病引起的出血有益处[2]。

肝硬化患者并发食管胃底静脉曲张、消化道溃疡、门脉高压性胃病，合并反流性食管炎，或因合并冠心病、高血压而长期应用阿司匹林、氯吡格雷等抗凝药物时，其胃黏膜屏障受损，需要PPIs治疗[12]。PPIs可使胃内pH提高，刺激血小板聚集，形成纤维蛋白凝块，从而提高食管胃底静脉曲张出血的疗效，这样更适用于基层医院先采用药物控制出血，后内镜治疗的现状[22]。梁晓华等[16]对胃镜确诊有反流性食管炎的70例肝硬化腹水患者给予口服埃索美拉唑20 mg，每日2次(起始价量)，之后根据患者症状改变调整剂量，最大剂量为40 mg, 每日2次，与不使用PPIs的330例肝硬化腹水患者相比后发现：PPIs未增加肝功能为Child-Pugh A、B级肝硬化患者SBP的发病风险。PPIs与促胃肠动力药联合使用可抑制小肠细菌过度生长[23]。由此可见，合理使用PPIs在失代偿期肝硬化患者治疗中有着不可或缺的作用。

许多研究表明，肝硬化患者胃壁细胞泌酸水平等同或低于正常人群[24-26]，其发生机制尚不明确，可能与血流动力学改变有关，所以肝硬化患者使用PPIs的剂量与时间应比非肝硬化患者适当减少。药师干预PPIs使用后可降低不良反应的发生率[27-28]。对于除治疗胃溃疡或有限时间内根除幽门螺杆菌外的所有适应证，低剂量PPIs通常足够，尤其是对胃壁细胞泌酸水平减少的肝硬化患者。因此，建议肝硬化患者每天使用PPIs的剂量不超过40 mg[5]。有研究称，失代偿期肝硬化患者因使用PPIs发生不良反应时，不良反应的程度呈剂量依赖性，即与PPIs抑制胃酸的程度呈正相关[29]。 虽然"无酸，无溃疡"的说法已被广泛认可，但是胃酸也承担着杀灭肠道细菌，促进营养素(如蛋白质、铁、钙、维生素等)吸收的重要作用[3]。在临床实践中，如何使用PPIs，既使其产生可观的疗效，又避免不良反应的发生？临床医生通过控制PPIs的使用时间与剂量或许可以解决这一问题。

综上所述，强烈建议避免超剂量或超疗程使用PPIs，避免在无明确适应证时使用PPIs，尤其是当患者肝功能严重受损时；加强监测患者的胃酸水平、胃泌素水平和肠抑胃肽水平；明确PPIs在失代偿期肝硬化患者中的使用指征、剂量与疗程。因此，临床医生应根据患者肝功能的损伤程度进行PPIs的剂量调整，严重肝功能不全时(Child-Pugh C级)，奥美拉唑钠的给药剂量不超过20 mg/d[30]，且严格遵照不同适应证的疗程进行治疗。

2 不使用或延迟停用非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blockers, NSBBs)

NSBBs通过降低肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)，从而降低食管胃底静脉曲张的程度和预防食管胃底静脉曲张破裂出血。NSBBs降低HVPG的机制如下：①NSBBs可以拮抗心肌β1受体，通过减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧，从而保护心脏，降低全身血压；②NSBBs可以拮抗血管β2受体，通过收缩血管，升高外周阻力，从而使全身血流减少。常用药物有普萘洛尔和卡维地洛。卡维地洛除拮抗β1受体和β2受体外，还可以拮抗α1受体，使内脏血管扩张，从而改善肝脏微循环，降低肝脏门静脉阻力。与普萘洛尔相比，卡维地洛降低HVPG 的效果更显著[31]，且对普萘洛尔无应答的肝硬化患者也有效[32]。但也由于卡维地洛拮抗α1受体，使机体全身性低血压明显，可能会损伤肾脏功能，所以临床医生应密切关注失代偿期肝硬化患者使用卡维地洛后有无体重变化和水肿发生。

《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》不推荐无或出血风险不大的轻度食管静脉曲张者(轻度：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征。)使用NSBBs用于一级预防；推荐中、重度食管静脉曲张(中度：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度：食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状，不论是否有红色征。)、出血风险较大者(Child-Pugh B、C级或红色征阳性)使用NSBBs或内镜下曲张静脉套扎术预防首次静脉曲张出血；推荐NSBBs用于胃静脉曲张出血的一级预防；推荐普萘洛尔起始剂量为10 mg、每日2次，可渐增至最大耐受剂量，应长期使用。应答达标的标准：HVPG≤12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或较基线水平下降≥10%，若不能检测HVPG应答，则应使静息心率达50～60次/min或下降到基础心率的75%[8]。

然而，对于NSBBs是否对无食管静脉曲张者有益这一问题，Villanueva等[33]进行的一项双盲，随机对照，多中心试验表明，NSBBs对门静脉高压症患者在没有静脉曲张的情况下也有良好的疗效。使用NSBBs是否可以阻止曲张静脉由小变大，能否作为出血风险不大的轻度食管静脉曲张者的一级预防，尚无定论。

根据血流动力学状态和(或)不良反应的迹象[如低血压和(或)肾功能损害]决定何时停用NSBBs更好，而不是临床并发症的状态(如腹水或SBP)。Tergast等[34]在624例肝硬化腹水患者中分析了NSBBs对28天无移植生存率的影响，平均动脉血压≤82 mmHg的患者生存获益明显减弱，而平均动脉血压<65 mmHg的患者生存获益则完全丧失，且与肾功能损害有关。反之，那些平均动脉血压≥65 mmHg的患者有较高的28天无移植生存率。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》推荐长期使用普萘洛尔，并制定了应答达标的标准，但是忽略了对于血流动力学状态和(或)不良反应迹象的监测。因此，平均动脉血压<65 mmHg的肝硬化患者若不及时停用NSBBs，可能会对预后产生不良影响。

由于NSBBs可以降低血压，因此在食管胃静脉曲张急性出血期不建议使用NSBBs[35]。

《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》指出NSBBs联合内镜治疗是二级预防食管静脉曲张出血的首选方案[8]。美国肝病学会、欧洲肝病学会、BavenoⅣ共识均推荐NSBBs作为食管静脉曲张出血的一级和二级预防。指南推荐肝硬化合并顽固性腹水者，无论一级或二级预防均禁用NSBBs[8]。

在一项关于SBP患者的研究中，只有高剂量(180 mg/d)的普萘洛尔降低了生存率，而低剂量(80 mg/d) 的普萘洛尔则提高了生存率[36]。除患者患有严重低血压[平均动脉压<65 mmHg和(或)收缩期动脉压<90 mmHg]外，即使对于发生了腹水、慢加急性肝功能衰竭或自发性细菌性腹膜炎的失代偿期肝硬化患者，NSBBs仍可提高28天无移植生存率[34]。肝硬化患者持续使用NSBBs治疗是安全的，并且如果出现慢加急性肝功能衰竭，则可降低病死率[37]。一项倾向性评分匹配研究显示，顽固性腹水患者在服用NSBBs后提高了生存率[38]。上述研究表明，当平均动脉血压≥65 mmHg时，使用NSBBs对SBP、慢加急性肝功能衰竭和顽固性腹水患者有益，而非禁用于顽固性腹水患者。

NSBBs可以降低食管胃底静脉曲张出血的风险，改善门脉高压症者的预后，从而提高失代偿期肝硬化患者的生存率[39-40]。但是，NSBBs除有低血压、心动过缓、头昏等不良反应外，它还抑制肝糖原分解，抑制胰高血糖素分泌，抑制游离脂肪酸的释放与利用，从而延长胰岛素诱导的低血糖期，故糖尿病患者同时应用胰岛素与NSBBs会掩盖心悸等低血糖症状；长期服用NSBBs会降低脂蛋白脂酶活性，使甘油三酯升高32%，高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇的比值降低，从而增加动脉硬化的危险[41]。临床实践中应重视NSBBs的副作用。

综上所述，NSBBs改善门静脉高压症者的预后，降低食管胃底静脉曲张出血风险的作用毋庸置疑，但对于无或出血风险不大的轻度食管静脉曲张者、顽固性腹水患者的益处尚有争议。我国肝硬化的病因以乙型肝炎病毒为主，而欧美以酒精及丙型肝炎病毒为主，因此应在国内进行证据等级较高的临床试验，制定详尽的指南来提高临床疗效。目前，在临床实践中，腹水、慢加急性肝功能衰竭和自发性细菌性腹膜炎并不限制失代偿期肝硬化患者安全使用NSBBs，平均动脉血压可能是确定NSBBs治疗窗口的一个更好的指标，一旦观察到患者发生低血压[平均动脉压< 65 mmHg和(或)收缩期动脉压< 90 mmHg]或急性肾损伤，应停用NSBBs。

3 限钠治疗忽视了低钠血症者的危害

低钠血症是影响失代偿期肝硬化患者最常见的电解质异常类型。肝硬化腹水患者发生的低钠血症大部分是稀释性低钠血症，其病理机制包括：①门静脉高压症导致肠道黏膜机械屏障受损，发生细菌移位后，机体由于炎症反应产生的游离一氧化氮增加，从而使全身血管舒张，有效循环血容量不足，以致肾脏低灌注从而使肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统激活和抗利尿激素增多，导致水钠潴留，且肾动脉收缩引起的急性肾损伤使情况进一步恶化。②肝脏灭活激素的能力减弱，加重了水钠潴留。③由于肝功能障碍，细胞膜钠泵功能衰减，造成细胞外钠浓度降低。④门脉高压症和低蛋白血症增加了腹水量，从而使钠滞留于腹膜腔中。⑤一线治疗多为限水、限钠和利尿，且患者发生呕吐、腹泻等症状均导致钠排泄增加，摄入减少。⑥由于心钠素增多，机体排钠增加。

MELD-Na评分显示了低钠血症与肝硬化预后不良密切相关。低钠血症及细胞内蛋白质消耗过多使细胞外水分向细胞内转移，从而增加了肝肾综合征和低渗性脑病的风险。血钠浓度<125 mmol/L时患者病死率显著上升[42]。

《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》通过适当限钠(80～120 mmol/L)与利尿治疗腹水，由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活加重了水钠潴留，因此醛固酮拮抗剂是首选利尿剂[43]。据统计，限钠治疗对10%～20%的腹水患者尤其是初发型腹水患者有效[44]。

但限钠会导致患者食欲下降，从而加重营养不良。营养不良是其他肝硬化相关并发症[如细菌感染、腹水和(或)肝性脑病]的重要危险因素，显著增加了肝硬化患者的发病率和病死率[45-46]。然而，受水肿与腹水的影响，临床医生易忽视营养不良的发生。试验表明，在基础治疗上增加补钠治疗更具优势，可以缓解腹水，改善预后[47]。指南认为，肝硬化患者由于肾脏灌注不足使肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强，从而导致了稀释性低钠血症，进而应进行限钠和醛固酮拮抗剂治疗[43]。有学者认为，不应以肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强作为限钠治疗的依据，且该做法不利于改善病情，因为是血清钠浓度及晶体渗透压下降使肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强，从而保护机体免受低钠血症的影响，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活有利于机体恢复血钠水平[42]。限钠治疗产生了与肾素-血管紧张素-醛固酮系统保护机制相反的作用，并且它减弱了利尿剂的作用，使尿钠排泄减少。目前没有证据表明限钠与醛固酮拮抗剂治疗可以解决水钠潴留和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强的问题。以肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强为依据进行的限钠治疗反而导致南辕北辙的治疗效果，且它影响了机体的血管舒缩功能和内脏功能，不利于患者的预后[42]。此外，患者依从性差影响了临床实施效果。

《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》不推荐使用高渗盐水，以免导致更多的水钠潴留，只有在血钠浓度<110 mmol/L时才使用[43]。而我国有不少使用高渗氯化钠溶液，通过直接增加血清钠浓度，进而增加尿量，来防治肝性脑病和肝肾综合征的研究，但研究集中在2014年之前[48-52]。是否在常规治疗基础上增加补钠治疗还需进一步相关研究。

总之，如何从源头上治疗低钠血症，择清因果机制是关键。限钠治疗目前是一线治疗。高渗盐水似乎可以快速纠正低钠血症，但如何避免其带来的水钠潴留尚待研究。《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》在血钠浓度<110 mmol/L才使用高渗盐水，未足够重视低钠血症的危害。因此，应增加对补钠方式，纠正时机的探讨；增加托伐普坦等药物的研发与改良[53]；联合使用其他药物以改善肾脏灌流。综上所述，建议肝硬化腹水合并稀释性低钠血症患者进行正常钠盐饮食，重度低钠血症(血钠浓度<120 mmol/L)的患者可采用高渗性盐水治疗。

失代偿期肝硬化以门静脉高压和肝功能减退为临床特征。质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌可以治疗消化性溃疡；非选择性β受体阻滞剂能够改善门静脉高压症患者预的预后；补钠治疗对低钠血症也有益处。优化使用上述药物可以提高患者的生存质量和生存率。为此，我们应学习和总结国内外关于失代偿期肝硬化治疗的研究方法，提升自主创新能力，进行以我国人群为研究对象的高质量试验，制定符合我国失代偿期肝硬化国情的权威指南，缩短不同地区与医院对于失代偿期肝硬化患者治疗水平的差距，从而提高患者生活质量，延长患者生命。