冠状动脉钙化病变机制及治疗相关的研究进展

毕 月，李拥军

(1.河北医科大学 研究生院, 河北 石家庄 050017; 2.河北医科大学第二医院 心内四科，河北 石家庄 050000)

冠状动脉钙化(coronary artery calcification, CAC)通常被认为是动脉粥样硬化的自然进程，是一种血管退行性病变，主要是由于钙盐异常沉积于冠状动脉壁，累及血管中膜和血管内膜从而导致血管壁硬化，使血管收缩反应降低，从而影响冠状动脉血流。同时内膜损伤引起各种炎性反应促进斑块的形成[1]。CAC病变通过经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)成功率低，术后并发症较多，容易出现支架难以到位、膨胀不全、支架贴壁不良、支架内狭窄及支架内血栓形成等问题，是介入手术发展一大瓶颈。

药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)是指在金属裸支架(bare metal stent, BMS)上涂有抗内皮细胞及抗平滑肌细胞增殖的药物，相对于BMS，DES可以降低支架内再狭窄及减少靶目标血运重建的发生率，但是，有可能增加晚期血栓发生率[2]。对于CAC病变，DES治疗后的血管反应及其病理机制目前尚不明确。

1 CAC病变的发生机制

CAC通常分为中膜及内膜钙化，两者形成上不完全相同。内膜钙化多是由于脂质蓄积和巨噬细胞渗出引发炎症反应使钙盐沉积于血管壁。中膜钙化通常是与钙盐代谢及糖代谢紊乱有关，发生于弹性蛋白和平滑肌纤维，与脂质沉积和巨噬细胞渗出无关[1]。动脉粥样硬化斑块始于富含脂质的泡沫巨噬细胞和血管平滑肌细胞的积累，导致内膜增厚。同时被巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，形成被纤维组织包裹的富含脂质的坏死核心，称为纤维动脉瘤。在动脉粥样硬化的早期阶段，可以看到巨噬细胞浸润到脂质池中，并且伴蛋白聚糖和胶原基质的灶性丢失。纤维状动脉瘤的晚期，易损斑块或薄帽纤维化动脉瘤由被薄纤维帽覆盖的大坏死核组成。当纤维帽破裂时，发生斑块破裂[11]。钙化的初始形成与四种机制有关：即动脉粥样硬化中炎症细胞死亡释放的凋亡小体和坏死碎片形成了磷酸钙晶体形成的成核位点、坏死核心细胞外空间中的基质囊泡可作为钙化的病灶、钙化抑制剂的局部减少、周细胞和/或平滑肌细胞分化参与骨形成的诱导。影响血管钙化的因素还包括内皮损伤、氧化应激、基因、遗传、饮食、环境、感染、药物等因素。尽管CAC是冠状动脉粥样硬化的标志，但密集的钙化(通过CT测量钙化积分，即钙化面积×钙化灶峰值>400 HU)通常与稳定的斑块有关。相反，微钙化(通常也称为斑点钙化)是由于巨噬细胞和平滑肌细胞凋亡，钙化抑制剂减少，过多的钙沉积所致，一般为钙化的早期阶段，被认为是易损斑块的标志。同时有研究表明，纤维帽中的微钙化可能会增加局部组织应力(取决于一个微钙化位置与另一个微钙化位置的接近程度，以及微钙化相对于血流的方向)，从而导致斑块不稳定[4]。

2 CAC病变的治疗

CAC病变治疗上分为药物治疗、介入治疗、手术治疗等。对于介入治疗及手术治疗作为有创的治疗方法应根据相关的治疗指征，血运重建应具有充分的循证医学证据，有研究发现，PCI治疗稳定性心绞痛患者并不能改善患者预后[22]，ACS相对于稳定性心绞痛的CAC患者更有血运重建的必要性。

2.1CAC病变药物治疗 CAC病变的形成是个长期过程，曾经多项研究试图通过药物来逆转血管钙化。有研究发现，他汀类药物有抗炎作用，能使较晚期动脉粥样硬化性疾病的患者受益[3]。也有研究发现，他汀类药物可通过减少动脉粥样硬化炎症反应来阻滞血管钙化的进展[5]。然而Healy[6]等研究发现他汀类药物能够通过抑制巨噬细胞Rac1-IL-1β信号轴来增加动脉粥样硬化的钙化。Rifai等[7]研究亦发现应用他汀类药物并不改善CAC患者预后。因而他汀类药物对CAC病变的作用目前来说仍不明确，需要更多的临床研究进行证实。有相关研究发现钙通道阻滞剂、血管钙化抑制剂、磷酸盐结合剂等药物可以延缓 CAC病变的进程，但缺乏多中心大规模的前瞻性研究[8, 10]。

2.2CAC病变的介入治疗

2.2.1DES植入后CAC病变处血管反应及双抗时间 DES相对于BMS治疗CAC血管病变，显示出支架内再狭窄率低、靶血管重建发生率低等优势[2]。Kereiakes等[15]研究发现，在10 026例受试者中，DES治疗组支架血栓形成率低于BMS治疗组(1.7%对2.6%；P=0.01)。为减少支架内血栓形成及不良心血管事件的发生，抗血小板药物的应用起到重要的作用。2018欧洲心脏病学会在心肌血运重建指南中提出，稳定性冠心病患者行PCI术后，无论使用哪种支架，双联抗血小板(dual antiplatelet therapy, DAPT)时间推荐为6个月，(Ⅰ类推荐A级证据)[16]。但DES植入后支架内支撑杆新生内膜覆盖不全，需要长时间的DAPT治疗。DAPT应用时间长增加了患者出血的风险，应用时间短又使得支架内血栓形成，应用DAPT时间对于患者治疗及预后起到至关重要的作用。有研究发现在2 216例接受第二代DES植入治疗的急性冠脉综合征患者中，短期(≤6个月)和标准持续时间(>12个月)DAPT的主要事件终点(心源性死亡，心肌梗死，支架内血栓形成，中风和大出血)差异无统计学意义(P=0.66)[9]。由于应用双抗药物时间与新生内膜覆盖支架速度、覆盖率有关，为了更好的掌握双抗时间的度，Lee等[12]教授曾对新一代DES的新生内膜覆盖率对DAPT时间影响做了相关研究，894例患者分别随机分为依维莫司洗脱支架(everolimus-eluting stent, EES)组和生物可降解聚合物涂层支架(biolimus-eluting stent, BES)组，并随机分为光学相干断层扫描(OCT)和血管造影术(CAG)组。结果显示，患者植入EES与BES后3个月，EES和BES新生内膜覆盖率在OCT组差异无统计学意义(P=0.69)，但是相对于CAG组，OCT组有更高的新生内膜覆盖率(P=0.009)。两组均根据血管内膜未覆盖率决定DAPT时间，3个月后新生内膜未覆盖率≤6%时，则停用氯吡格雷，使用阿司匹林单抗治疗，新生内膜覆盖率>6%则继续应用DAPT至12个月，结果显示3个月DAPT治疗和12个月DAPT治疗患者心源性死亡、心肌梗死、支架内血栓、大出血风险分别为为0.3%和0.2%。提示OCT指导支架植入，可以进一步更细致评判DAPT时间，减低心血管不良事件发生率，减少大出血的风险。

钙化的血管对DES植入后的血管反应如何？Torii等[13]对CVPath尸检登记处入选104例共134处DES植入进行了回顾性研究，通过放射影像学将其分为严重钙化组(弥漫性钙化，支架段占70%以上)和非严重钙化组，通过进行形态计量学分析和组织学评估，研究DES植入30天后严重钙化组和非严重钙化组病变处的病理反应。结果发现严重钙化组中支架内血栓形成率、再狭窄发生率、支架内新生内膜未覆盖面积均明显高于非严重钙化组。并得出结论，支架小梁错位和缺乏内膜撕裂是延迟支架覆盖的独立预测因子。由于严重钙化组中DES新生内膜未覆盖率相对于非严重钙化组严重，因而DAPT治疗可能需要更长时间，但目前对于冠脉严重钙化患者DAPT时间时长研究较少，这项研究从病理及组织学角度分析，得出CAC是新一代DES植入后支架内膜未覆盖及延迟动脉修复的独立预测因子，但此项研究的对象是尸体，对于真实世界的患者来说，此项研究结论可能并不完全适用。张瑞岩等[14]对于97例共99处DES植入大于8个月的患者行血管内超声(intravenous ultrasound, IVUS)检查，根据检查结果分为钙化组及非钙化组，比较两者之间内膜增生程度。结果显示DES治疗钙化病变支架扩张程度和对称性均较差，钙化组与非钙化组相比，内膜增生明显减少。因而推测，延长DAPT有可能会减少DES植入后的支架内血栓发生率。

2.2.2第一代DES与第二代DES在CAC患者中疗效比较 随着药物及支架材料发展，第二代DES与第一代DES的主要不同点在于其药物涂层采用可降解生物聚合物，避免了由此引发的血管炎症等反应，从而减低了不良心血管事件发生率，可能降低晚期血栓发生率[17]。

然而，对于第一代和第二代DES在CAC患者中的疗效是否存在差异，国内外对此研究较少。Nishida等[18]首先对第一代和第二代DES治疗CAC患者的效果进行分析，将6090例入选人群分为钙化组(≥1个中/重度钙化病灶)和非钙化组(无/轻度钙化)，并分别将第一代DES和第二代DES植入钙化组和非钙化组，主要事件终点是3年内的靶向病变血运重建(target lesion revascularization，TLR:定义为PCI或冠状动脉旁路移植术治疗靶病变的再狭窄或血栓，包括近端和远端边缘节段，以及侧支的开口)。主要结果显示第一代DES和第二代DES对TLR的影响并无显著差异。次要结果显示第二代DES的不良心血管事件(心脏性死亡、心肌梗死、临床驱动的TLR)的3年累积发生率显著低于第一代DES。但此项研究可能存在统计问题，同时存在两个随机对照试验的时间、治疗策略、病例选择、病变形态学和治疗方法不同的问题，故研究结果可能存在偏移。对于第一代和第二代DES对于CAC患者中的疗效更缺乏多中心大规模临床研究。

2.2.3DES植入前CAC病变处理方法 为解决CAC病变PCI中支架不到位及支架膨胀不全等问题，目前临床上常在支架植入前对进行斑块修饰，常用的方法包括：切割球囊(cutting balloon, CB)、冠脉旋磨术(rotational atherectomy，RA)、冠状动脉轨道旋切术(orbital atherectomy，OA)、准分子激光冠状动脉斑块消融术(excimer laser coronary atherectomy, ELCA)。到底哪种方法处理CAC病变优势更大，临床上众说纷纭，一方面要根据病变的位置，另一方面要根据钙化的严重程度。比如，对于轻中度钙化，适用于CB，而RA更适用于中度CAC患者，同时也适用于复杂的分叉病变。Redfors等[19]对ADAPT-DES研究进行事后分析，150例应用了RA和53例应用CB的CAC患者，在两年的研究期间，前者的靶血管失败(target-vessel failure, TVF：定义为死亡、心肌梗死和TLR)率20.8%，后者为24.1%，提示DES治疗CAC病变，TVF发生率较高，与斑块修饰技术无关。但此项结论存在局限性，病例数偏少。ORBIT I和ORBIT Ⅱ研究了OA在CAC患者中应用[21，28]，结果发现在植入冠脉支架之前采用OA去除严重钙化斑块，患者在2年时间内主要心脏不良事件发生率明显低于历史对照组[8]。ELCA可适用于CAC病变、慢性完全闭塞病变、支架内再狭窄等复杂冠状动脉病变，其最大的手术风险在于冠状动脉穿孔，因而导管的直径及激光的能量及脉冲频率的选择至关重要。有研究表明，对于球囊扩张失败的血管病变，严重血管钙化较非钙化血管相比，应用ELCA治疗成功率低，对于严重钙化的血管病变，很多术者仍会首选RA，RA需要将专用0.009 in导丝送入冠脉远端，但旋磨导丝难以通过严重狭窄病变，ELCA修饰病变后有助于旋磨导丝通过，两者联合应用对于处理严重钙化能提高成功率[20]。

2.2.4DES植入后CAC患者预后 多个研究显示BMS植入后CAC患者的存在并发症多，尤其是支架内再狭窄风险高，DES治疗CAC病变的安全性和有效性的研究偏少[24-25]。HORIZONS-AMI和ACUITY研究的合并分析中显示，中度/重度靶病变钙化与1年内支架血栓形成的发生率有关，同时与缺血性TLR发生也存在关联性。随着钙化程度的加重，心源性死亡、支架血栓形成、局部缺血驱动的TLR和主要不良心血管事件发生率显示出总体上升的趋势。但CAC患者DES植入后的不良心血管事件的发生是否随着时间增加而增加仍需要更长时间的随访[26]。ARRIVE研究观察了紫杉醇洗脱支架植入2年后的心脏事件，结果仍提示中度/重度CAC组发生重大不良心脏事件和死亡的风险较高[27]。

2.3手术治疗 严重的CAC病变或者冠状动脉的复杂病变可以通过冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)治疗，即通过绕过病变部分的替代性结构来改变冠状动脉的灌注。但CABG存在手术时间长，创伤大，同时由于CAC病变血管顺应性下降，导致血管吻合效果差等问题，并且患者预后差。SYNTAX研究发现冠脉严重钙化相对于冠脉轻中度钙化患者CABG的患者死亡率增加，CABG可以减少心脏事件，但不能降低严重钙化动脉患者的死亡率，考虑高死亡率可能与严重钙化有关，同时可能也与其他动脉血管的钙化引起相关并发症有关，如肾衰竭、周围动脉阻塞性疾病等[23]。

3 总结

CAC是动脉粥样硬化的自然进程，由多个炎症因子作用导致钙磷结晶沉积在脂质坏死核心内并发展的过程。由于钙化动脉顺应性差，会导致支架贴壁不良、支架膨胀不全、支架内血栓等问题，通过支架植入前行球囊切割、旋磨术有可能降低并发症的发生率。DES会导致钙化血管新生内膜覆盖率低及延迟动脉修复，因而应用DAPT具体时间仍值得进一步研究。