他莫昔芬对绝经后乳腺癌术后患者子宫内膜的影响及宫腔镜的诊断价值

朱一迪

[摘要] 目的 通過评估宫腔镜下内膜活检的病理结果，以评价他莫昔芬对绝经后乳腺癌患者子宫内膜的影响。 方法 回顾性分析大连市妇幼保健院2011年1月～2018年1月92例服用他莫昔芬的绝经后乳腺癌患者的临床资料，其中包括无症状仅有子宫内膜增厚者62例，阴道不规则出血者30例。所有患者行阴式超声检查和宫腔镜下子宫内膜活检术，术中使用鳄口型活检钳钳夹异常内膜组织进行病理学检查。 结果 宫腔镜检查和病理结果两者的符合率较高，尤其是对于子宫内膜息肉的诊断符合率达100%。出现阴道不规则出血症状的患者发生内膜恶变几率较高（20%），而无症状患者癌变率仅为3.2%。随着用药时间的延长，患者子宫内膜厚度增加，同时内膜病理类型增多。 结论 绝经后乳腺癌患者长期口服他莫昔芬可引起子宫内膜病变。临床上对服用他莫昔芬的绝经后乳腺癌患者应常规行阴式超声检查来随访子宫内膜情况，若子宫内膜增厚或出现阴道不规则出血的症状，应采取宫腔镜检查和活检术辅助诊断。

[关键词] 乳腺癌;绝经后;他莫昔芬;子宫内膜病理;宫腔镜

[中图分类号] R711.74          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）22-0016-04

The effect of tamoxifen on the endometrium of postmenopausal breast cancer patients and the diagnostic value of hysteroscopy

ZHU Yidi

Outpatient Operating Room， Dalian Maternity and Child Health Hospital， Dalian Maternity Hospital， Dalian   116033， China

[Abstract] Objective To evaluate the pathology of the endometrium in outpatient clinics using hysteroscopy biopsy， and to evaluate the effect of tamoxifen on the endometrium of postmenopausal breast cancer patients. Methods Ninety-two cases of postmenopausal breast cancer patients who took tamoxifen in Dalian Maternal and Child Health Hospital from January 2011 to January 2018 were retrospectively analyzed， including 62 patients with asymptomatic thickening of the endometrium and 30 cases of irregular vagina bleeding. All patients underwent vaginal ultrasound examination and hysteroscopy endometrial biopsy. During the operation， jaw-mouth biopsy forceps were used to clamp abnormal endometrial tissues for pathology. Results The coincidence rate between hysteroscopy and pathological results was high， especially the diagnosis of endometrial polyps（100%）. Patients with irregular vaginal bleeding have a higher rate of endometrial malignancy（20%）， while asymptomatic patients have a cancer rate of only 3.2%. With the prolongation of medication， the thickness of the endometrium increases， and the types of endometrial pathology also increase. Conclusion Long-term oral administration of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients can cause endometrial lesions. Clinically， breast cancer patients who take tamoxifen after menopause should undergo routine vaginal ultrasound examination to follow up the endometrium. If the endometrium thickens or has abnormal bleeding symptoms， hysteroscopy and biopsy are very helpful in diagnosis.

[Key words] Breast cancer; Postmenopause; Tamoxifen; Endometrial pathology; Hysteroscopy

乳腺癌是女性中常见且高发的恶性肿瘤，且死亡率居首位。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，他莫昔芬是乳腺癌术后应用广泛的辅助内分泌治疗药物，虽临床疗效确切，但常导致患者发生子宫内膜病变。据统计，口服他莫昔芬的乳腺癌患者约有35.5%发生子宫内膜病变[1]，常见的病理改变是子宫内膜息肉，约8.7%患者发展为子宫内膜癌[2]。因此长期随访服用他莫昔芬的绝经后乳腺癌患者的内膜变化十分重要，尤其对于临床无症状的患者更应重视[3]。

检查子宫内膜病变的方法是阴式超声或诊刮术。诊刮术因盲目取材、漏诊率高，临床已不常用。阴式超声是一种方便无创的检查方法，但在诊断子宫内膜小息肉、局灶不典型增生或内膜癌上仍存在一定的假阴性。近年来随着宫腔镜技术的进步，利用宫腔镜直观安全、能定位活检的特性，显著提高了诊断的准确性。本研究采用宫腔镜下定位活检来研究子宫内膜形态变化和组织病理学变化的关系，以此监测他莫昔芬对绝经后乳腺癌患者子宫内膜的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析从2011年1月～2018年1月在大连市妇幼保健院计划生育中心行宫腔镜检查的绝经后口服他莫昔芬的乳腺癌患者共92例。患者年龄平均（51.0±7.6）岁;患者口服他莫昔芬13～68个月，平均（27.1±12.9）个月;30例（32.6%）因异常子宫出血就诊，62例（67.4%）临床无症状;子宫内膜厚度>5 mm 90例（97.8%），2例患者内膜厚度≤5 mm，但因出现阴道不规则出血而行宫腔镜检查。

1.2 纳入标准

①乳腺癌术后并口服他莫昔芬;②术后出现阴道不规则出血或仅超声提示子宫内膜增厚（绝经后内膜厚度≥5 mm）。

1.3 排除标准

①口服他莫昔芬前出现阴道不规则出血情况;②全身状况不佳，不能耐受宫腔镜检查;③子宫内膜切除术或消融术后。

1.4 术前评估

对所有患者术前测量体温、血压，行血常规、血糖、分泌物常规、传染病检测及彩超、心电图等检查，并排除手术禁忌证。

1.5 设备及灌流液

宫腔镜检查镜、治疗镜、鳄口钳均为日本OLYMPUS公司生产，治疗镜外鞘直径4.5 mm和6.5 mm。膨宫液为0.9%生理盐水，膨宫压力维持在80～100 mmHg，灌流速度220～240 mL/min。

1.6 手術方式

所有患者在门诊行宫腔镜检查及宫腔镜下子宫内膜活检术。取膀胱截石位，全身麻醉后，常规消毒患者的外阴、阴道、宫颈，生理盐水作为膨宫液，将宫腔镜置入宫腔内，膨宫压力为80～100 mmHg，依次对宫底、两侧宫角、输卵管开口、宫腔四壁进行探查，观察子宫内膜情况，以鳄口钳钳夹异常内膜改变病灶，单独送病理学检查。宫腔镜诊断参考《妇科内镜学》标准。

1.7 统计学分析

数据采用SPSS17.0统计学软件进行处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫腔镜下子宫内膜形态学变化与组织病理学结果

62例无症状患者的宫腔镜诊断：上皮萎缩10例（16.1%），腺体萎缩6例（9.7%），非特异性炎症16例（25.8%），子宫内膜息肉14例（22.6%），子宫内膜增生12例（19.4%），子宫内膜癌4例（6.5%）。组织病理学诊断结果验证了宫腔镜诊断结果。其中4例宫腔镜下子宫内膜增生的患者病理诊断为非特异性炎症，4例宫腔镜下诊断子宫内膜癌患者中有2例术后诊断为不典型增生。见表1。

异常子宫出血的30例患者宫腔镜诊断：上皮萎缩6例（20%），非特异性炎症4例（12.5%），子宫内膜息肉10例（33.3%），子宫内膜增生4例（12.5%），可疑子宫内膜癌6例（20%）。宫腔镜诊断6例可疑子宫内膜癌，手术后病理诊断2例为不典型增生。见表2。

2.2 他莫昔芬使用时间、子宫内膜厚度与子宫内膜组织病理学的关系

宫腔镜诊断乳腺癌术后服用他莫昔芬子宫内膜病变的灵敏度为100%，特异度83%，阳性预测值79%，阴性预测值100%。子宫内膜病理改变与他莫昔芬持续作用时间有相关性（P<0.05），随着治疗时间的延长，子宫内膜出现更多的病理变化。见表3。见图1。

3讨论

临床常用他莫昔芬作为乳腺癌术后内分泌治疗药物，能显著降低复发率，提高5年生存率。研究表明长期（持续5年）口服他莫昔芬的乳腺癌患者术后恢复要优于短期（小于2年）口服的患者[4]，但其作用效果与药物剂量、作用时间、患者年龄和是否绝经有关。他莫昔芬具有拮抗雌激素和激动雌激素双重特性，主要用于绝经前后雌激素受体阳性的乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗。他莫昔芬在不同的组织、靶器官可体现不同作用，他莫昔芬对乳腺组织主要发挥雌激素受体的拮抗作用，而对子宫则主要表现为弱雌激素活性[5]。绝经后女性卵巢功能减退，雌激素分泌减少，由于他莫昔芬弱雌激素作用，增加了子宫内膜病变的发生，如子宫内膜息肉、子宫内膜增生、子宫内膜癌。

Ozsenser等[6]研究表明使用他莫昔芬能增加子宫内膜癌的发生风险，而且他莫昔芬使用时间与子宫内膜厚度存在相关联系（P=0.025）。Hann等[7]发现连续使用他莫昔芬少于5年的患者中有44%发生子宫内膜异常，而使用他莫昔芬超过5年有58%发生子宫内膜病变。另一文献报道子宫内膜癌发生率在使用他莫昔芬1～2年的患者中增加2倍，而在使用5年的患者中增加4倍[8]。因此对于绝经后口服他莫昔芬的患者应定期随诊以发现子宫内膜的病变。本研究提示，92例患者随着用药时间的延长，子宫内膜厚度也在增加（P<0.05），但与子宫内膜病变程度无相关性，这与以往研究结论不一致。

臨床中子宫内膜病变患者多以绝经后阴道不规则出血而就诊。Cohen等[9]临床数据表明使用他莫昔芬的患者中有28.6%发生子宫内膜病变，发生病变者多有临床症状。但也有学者指出对口服他莫昔芬的患者常规行子宫内膜活检存在争议[10]。本研究中通过两组比较得出，临床出现阴道出血症状的患者子宫内膜恶变率更高，但需要大样本数据支持。

阴式超声是诊断子宫内膜疾病常用方法之一，但因他莫昔芬的作用，子宫内膜间质和子宫肌层产生局部囊性变，从而对超声检测产生干扰，所以超声下子宫内膜增厚不能准确判断内膜是否发生病变。一项研究提示子宫内膜增厚病例中有40%为子宫内膜息肉，均与长期服用他莫昔芬有关[10]。虽然子宫内膜息肉不是癌前病变，但近期也有他莫昔芬作用后的子宫内膜息肉发生恶变的报道[11]。

病理学是子宫内膜病变诊断的金标准。通过宫腔镜检查和病理结果比较，两者的符合率较高，尤其在子宫内膜息肉的诊断上，符合率可达100%。宫腔镜治疗是在直视下进行，同时采用机械性器械（抓取钳）操作，对异常内膜做到定位活检，极大地增加了子宫内膜病变的检出率。所以对于应用他莫昔芬的绝经后乳腺癌患者，建议采用宫腔镜下子宫内膜活检方法来检测子宫内膜情况，同样适用于子宫内膜厚度≤5 mm的病例[12-15]。

综上所述，宫腔镜下子宫内膜活检术在他莫昔芬所致子宫内膜增厚患者中诊断准确率较高。对绝经后服用他莫昔芬的乳腺癌患者，应常规行阴式超声检查随访子宫内膜情况，若子宫内膜增厚或出现异常出血的症状，宫腔镜检查能够辅助诊断。

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（收稿日期：2019-06-26）