原发性甲状旁腺功能亢进术后血钙下降影响因素分析及处理

边学海 付庆锋 赵诣深 张峻嘉 谭洁

术后早期低钙血症是原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism，PHPT)治疗中最常见的并发症。病变甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)虽是使PHPT病人血清甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平降至正常的唯一方法[1]，但PTX后，部分病人早期出现严重低钙血症，造成手足抽搐、心律失常、癫痫发作、心力衰竭等，甚至危及生命。我们现荟萃报道，旨在总结PHPT病人PTX后血钙剧烈下降的预测因素，有助于预判低钙血症的发生程度，并早期预防，避免术后严重低钙血症的发生，实现对PHPT病人个体化治疗。

一、PTX后PHPT病人的血钙都下降吗

PHPT病人PTX后血钙是否下降要探究血钙下降的原因：(1)PHPT病人接受PTX后，PTH骤然下降，以致破骨细胞活化下降，而成骨细胞继续成骨活动，使得血清钙迅速沉积骨质进行骨骼重构，故而血清钙降低。少数严重的PHPT病人及术前高骨转换的病人，在骨骼重构过程中出现骨饥饿综合征(hungry bone syndrome，HBS)，表现出快速、严重、持久的低钙血症，同时可合并低磷、低镁血症。Witteveen等[2]提出术后低钙的程度也与骨骼的重构过程有关，骨骼重构所需要的骨量称为骨骼重构空间，此空间越大，也就是说术前骨质破坏越严重，PTX后血钙下降程度越大和恢复时间越长。(2)胡亚等[3]提出PHPT病人长期耐受高钙血症，当PTX后即使血钙绝对值仍没有低于正常下限，亦有部分病人会出现低钙血症相关症状，因此，有学者将术后低钙分为症状性低钙及生化低钙[4]。临床上可能更注重症状性低钙，即使血钙正常，也需要纠正病人低钙的症状。(3)Norman等[5]研究发现，PTX术后持续存在的低钙血症可能由于切除病变甲状旁腺过程中剩余甲状旁腺受损伤，或剩余甲状旁腺被长期抑制所导致功能减弱。总之，PHPT病人行PTX术后血钙下降主要与骨骼的重构空间、病人高钙耐受和剩余非病理性甲状旁腺的功能状态相关，掌握病人此方面有助于预判低钙血症的程度，有针对性制定个体化补钙方式。

二、影响PTX术后血钙下降的因素

1.临床特征与术后低钙血症：PHPT临床表现从严重的泌尿系统、代谢性骨疾病表现到无症状。PHPT有地域性差异，在西方发达国家，由于血清钙筛查普及，无症状或偶发性PHPT更为多见；在一些发展中国家，病人常因严重的高钙血症，骨痛、骨折、骨畸形、肾功能不全等前来就诊[3-4,6]。金明等[7]根据PHPT病人术前临床症状分组，骨型组术后低钙血症发病率为87.5%，肾型组为46.1%，无症状组为76.9%，指出骨型PHPT术后易发生低钙血症发生。无症状组低钙血症发病率高于肾型组原因亟待考究。Singh等[8]研究表明，90%的并发纤维性囊性骨炎和严重骨质疏松症PHPT病人，可发生术后低血钙症；可能是由于钙和磷在棕色肿瘤和严重骨质疏松性骨骼中的流失所致。另有学者提出，病程较长PHPT病人可能适应较高的血清钙水平，与病程较短病人相比，他们对血清钙水平的波动更敏感，如果波动超出一定范围，术后低钙症状易显现。我国研究中的病人病程相对较长，使“临床术后低血钙症”所占的比例更大，并在统计学上产生很大影响[4]。总之，严重骨代谢异常体征和病程较长的PHPT病人，术后出现低钙血症较为常见，临床上应给予关注。

2.病变甲状旁腺与术后低钙血症：临床医生一直关心病变甲状旁腺的大小，质量等是否与术后低钙血症有关。Randhawa等[9]回顾性分析接受PTX手术92例PHPT病人，结果表明，甲状旁腺腺瘤的大小与术后钙水平无关。Kamani等[10]收集甲状旁腺腺瘤病人69例，分析腺瘤重量、体积与术前血清PTH、钙和磷酸盐水平的相关性，结果显示，PTH和术前血清钙水平与甲状旁腺腺瘤体积和重量之间存在显著正相关，二者可能对PHPT病人的腺瘤体积和重量具有预测价值。Williams等[11]纳入44例因单个甲状旁腺腺瘤引起PHPT行PTX的病人，分析指出术前血清钙与腺瘤重量之间无显著相关性；PTH与腺瘤重量之间存在显著相关性，但从实验中排除重量为10.98 g和15.23 g的两个异常重的腺瘤时，这种相关性丧失。此研究还显示，临床指标上，重量≥0.75 g腺瘤的分泌PTH能力明显低于<0.75 g的腺瘤；细胞培养上，重量≤1 g的腺瘤细胞在低钙培养基中分泌PTH高于来自>1 g腺瘤细胞分泌PTH。因此，PTH分泌量与腺瘤质量并非简单的正相关。

3.PTH与术后低钙血症：是否术前PTH水平及术后PTH下降程度能够预测血钙下降程度呢，一项回顾研究分析接受PTX的PHPT病人94例，结果显示，术前PTH>405 pg/ml发生HBS的风险超过90%[12]。可见PTH水平与PTX术后低钙血症密切相关。一项前瞻性研究收集行PTX的PHPT病人100例，结果显示，12例病人(12%)在术后出现症状性低钙血症，发生低钙血症的病人往往更年轻，未发现PTH与术后症状性低钙血症有关[13]。Crea等[14]回顾性分析了接受PTX的PHPT病人87例，以确定术后血钙下降的影响因素。有19例病人PTX术中PTH减少85%以上，与术后严重低钙血症的发生有关。此研究表明，PTX术中PTH减少超过85%是PHPT术后低钙血症的预测因素。大部分研究表明，术前PTH水平及PTH的下降率与术后血钙下降有一定相关性，但尚存争议。

4.术前血钙水平与术后低钙血症：高钙血症是PHPT病人的诊断标准之一和严重程度的重要指标，术前血钙较高的峰值浓度是急性肾损伤的独立预测因子[15]。近期一项对641例PHPT病人回顾性研究结果显示，在有无症状性低钙间，术前血钙水平差异有统计学意义，但多因素相关性分析无显著性差异；依第一日血清总钙水平分为低钙血症组及正常血钙组，术前血清总钙在两组间差异无统计学意义。另一项对87例接受PTX的PHPT病人研究显示，25例病人(28.7%)术后出现低钙血症，10例病人(11.5%)出现低钙症状[16]。术前血钙水平在术后正常血钙和术后低血钙病人两组之间也无统计学差异。上述研究均受回顾性研究限制，结果可能存在偏差，但术前血钙水平与术后低钙血症显示无相关性，不能作为低钙血症的预测标准，临床上可提示症状性低血钙发生的可能性。

5.碱性磷酸酶与术后低钙血症：高水平的血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)体现了成骨细胞活性的增加。在PHPT病人中，尤其是病史较长者，骨形成和再吸收的活动显著增加，故血清ALP可能会升高，预示着骨骼对钙的需求量增加。一项研究回顾分析接受PTX的PHPT病人139例，25例病人(18.0%)发生术后低钙血症。单因素分析显示,只有ALP是术后低钙血症的一个独立危险因素，其ROC曲线的AUC为0.783，cut-off值为269 U/L，预测的灵敏度和特异度分别为89.2%和64.3%[17]。在有无低钙症状两组中，单因素分析发现术前ALP具有统计学意义；多因素分析发现，术后出现低钙症状与术前ALP水平成正相关。术前ALP在生化低钙血症组和正常血钙组间差异亦有统计学意义[3]。血清ALP水平与术后血钙下降具有相关性，是PTX术后低钙血症的潜在危险因素，临床上术前ALP升高病人需注意术后充分补钙，防止出现低钙血症；另外,在PTX术后血清ALP的下降可考虑逐渐减少活性维生素D和钙的补充剂量，避免过度补钙造成的高钙血症[18]。

6.血磷与术后低钙血症:PHPT病人高PTH作用于肾小管可使磷酸盐滤过增加，导致磷酸盐通过尿液丢失，血清磷酸盐水平下降。一项回顾性研究将病人分为有低钙症状和无低钙症状两组，进行单因素分析发现,术前血磷差异有统计学意义[3]；多因素分析发现，术后出现低钙症状与术前血磷水平成负相关。另一项研究回顾性分析56例PHPT病人接受了PTX，术后立即给予钙或维生素D补充剂的病人共12例。术前低磷血症10例，一部分病人术后存在口周麻木等症状，但没有病人在术后24小时内出现低钙血症[19]。统计分析显示,术前血磷水平与术后血钙下降之间无显著相关性。上述回顾性研究有一定局限性，尚未考虑饮食因素、药物和肾功能等因素。目前,术前低磷血症可能提示PHPT病人PTX术后低钙血症，但其相关性的研究还存在争议.

7.其他骨代谢指标与术后低钙血症:维生素D在人体钙的代谢过程中起关键作用。PHPT病人高PTH刺激25-羟基维生素D转化为活性代谢产物1,25-二羟基维生素D3，导致病人25-羟基维生素D水平降低[20]。一项190例PHPT接受PTX的病人研究显示，术前低25-羟基维生素D水平与术后低钙血症相关，建议补充维生素D以使25-羟基维生素D水平正常化，但没有足够的证据显示这有助于预防术后低钙血症[21]。另一项对385例PHPT进行PTX的病人进行回顾性分析，其中术后HBS病人33例(8.6%)，结果未证实术前25-羟基维生素D缺乏与HBS有直接关系，但术前充足的维生素D状态可能降低严重或长期低钙血症发生率[22]。病人术后血钙的下降与骨骼重构密切相关，骨骼的状态会影响骨骼的重构空间，术前骨质疏松可能会导致病人骨骼重构过程所需要的矿物质增加，造成术后血钙的下降[23]。一项研究纳入接受PTX的PHPT病人164例，记录病人的骨密度测量数据，结果显示已有骨质疏松症的PHPT病人术后发生HBS更为常见[24]。

三、PTX术后补钙有标准吗

绝大多数 PHPT病人术后的低钙血症通常为一过性，术后7～14天逐渐恢复正常[25]。针对PTX术后短期内出现的血钙降低，主要治疗手段是补充循环内钙的缺乏，减少症状性低钙的发生和缩短持续时间。因此，术前需要认真评估PHPT病人临床特征，根据意义性指标分析术后发生低钙血症危险因素，预测低钙血症的程度，制定术后预防性个体化补钙策略，避免病人出现症状性和生化低钙。如前文提及诸多因素，较高PTH，高ALP，低磷血症及已有骨质疏松的青年男性，术后低钙血症发生可能性大，持续时间可能长，相应补钙的剂量大，补钙的方法全面。

具有术后低钙血症高危因素PHPT病人，在PTX术后血钙降低的早期阶段，特别是出现HBS病人，需要维持血钙浓度至正常，此时补钙剂量较大应选择静脉内给药。建议通过大静脉或中心静脉给药，避免含高浓度钙溶液外渗引起局部刺激或组织坏死。建议调整输液速度，同时心电图监测，避免过快校正低钙血症可能导致的心律失常。注意镁含量，只有在低镁血症纠正的情况下，才能纠正低钙血症[22]。继而减少静脉补钙，同时口服钙片，过渡到最后使用口服钙片及维生素D。无明显术后低钙血症高危因素的PHPT病人，减少静脉补钙剂量，甚至仅用口服钙片及维生素D即可。在口服钙制剂补钙时，根据监测血钙浓度及需要调整口服剂量以实现相同的补钙需求。总补钙量和时间与骨骼修复重构空间有关，轻者PHPT病人无需特殊时间，重者针对骨骼的更新时间，钙的补充时间可能超过术后1年。

四、总结

PHPT病人PTX后血钙下降发生是多因素的。临床上了解术后低钙血症危险因素及预测指标，对易发生血钙剧烈下降的病人进行早期预防、重点监护，避免病人低钙血症的发生。