DPP-4抑制剂对糖尿病患者糖脂代谢及心脏大血管的影响

蔡杰琳，杨帆

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

近年来，中老年人群中糖尿病的患病率越来越高，其并发症对人体的危害也不容忽视。而DPP-4抑制剂作为一类治疗2型糖尿病的新型药物，能够抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平。GLP-1受体分布广泛，除分布在胰岛外，心、肌细胞、脂肪细胞等处亦有分布[1]。在降低血糖的同时，对人体心血管也有一定的作用。

1 DPP-4抑制剂与糖脂代谢

近年来，DPP-4抑制剂作为一种新型的降糖药物，被广泛应用于糖尿病患者。DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，其在肠道中表达最高，可以灭活多种生物活性肽，包括GLP-1和GIP。GLP-1和GIP是葡萄糖依赖的胰岛素分泌刺激因子，可刺激人体内胰岛素的分泌，且GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，有助于控制摄食，从而降低血糖。DPP-4抑制剂通过使DPP-4失活，提高内源性GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，是目前治疗糖尿病的主攻方向之一。脂代谢的调节机制和参与血糖调节的肠促胰素关系密不可分。肠促胰素可通过改善胰岛功能、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性等方面调节血脂[2]。有动物实验表明[3]：进行高脂饮食并予以沙格列汀灌胃16周的小鼠（实验组）较仅给予高脂饮食16周的小鼠（对照组）空腹血糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）比较，无差异；而实验组高密度脂蛋白（HDC-C）高于对照组，实验组动脉粥样硬化的斑块面积（7.55±1.87）%，较对照组（11.67±1.32）% 明显减小，进而抑制ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展。综上所述，DPP-4抑制剂对血脂有一定的调节作用，可使高密度脂蛋白升高。DPP-4抑制剂在降低血糖的同时，虽然不能降低冠心病危险因子甘油三酯、总胆固醇的水平，但可使冠心病保护因子高密度脂蛋白升高，降低冠心病的患病风险，对冠心病有一定的预防作用。

2 DPP-4抑制剂与高血压

糖尿病患者常并发高血压、高血脂，即临床所谓的“三高”--高血糖、高血压、高血脂易同时出现，而“三高”也是心血管疾病的危险因素。因此，在关注降糖药控制血糖效果的同时，也应关注降糖药对血压的作用，并可对同时患有糖尿病及高血压的患者选取能同时兼顾两种疾病的降糖药。研究表明[4]，DPP-4抑制剂可增加循环中内皮前体细胞的数量，使内皮依赖的血管舒张功能得到改善，并可使外周血管扩张、外周阻力减小从而达到降低血压的。作用。DPP-4抑制剂对糖尿病并发高血压患者的血压有降低作用，在治疗糖尿病的同时，可改善高血压患者的血压，达到一举两得的效果。但是，有回顾性研究表明[5]：将某院收治的100例新诊断老年2型糖尿病患者随机分为观察组和对照组，每组50例。对照组在饮食控制及锻炼的基础上使用安慰剂进行治疗，观察组在饮食控制及锻炼基础上使用西格列汀进行治疗。治疗后，两组患者的病情均明显好转，且观察组空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化清蛋白（GA）的变化情况均显著优于对照组，而两组患者血压与治疗前尚不能认为有差异。可见，DPP-4抑制剂西格列汀对人体的血压的影响尚不明确，可能会导致高血压患者血压降低、无明显变化或者升高。因此，DPP-4抑制剂对于高血压的影响尚需更多的研究加以证明，而在临床治疗中，糖尿病并发高血压患者使用DPP-4抑制剂降糖治疗的同时，还应予监测患者血压，必要时予降压治疗，从而减少严重高血压及高血压并发症的发生。

3 DPP-4抑制剂与糖尿病大血管病变及预后

糖尿病患者常合并心血管并发症，是糖尿病严重并发症之一，成为糖尿病患者的常见死亡原因，临床治疗过程中，除关注血糖控制水平外，还应关注患者心血管并发症的发生发展情况，并及时选用适当的药物对其进行及早干预，避免心血管不良事件的发生。目前在临床中使用的降糖药物，能够在良好控制血糖的同时兼具心血管效应是我们关注的问题[6]。糖尿病常并发高脂血症等代谢异常，危害人体的心脏及大血管，导致冠心病等心血管并发症的发生。DPP-4抑制剂能通过降低颈动脉内膜中层的厚度来降低临床症状不明显的动脉粥样硬化，[7]从而减少临床症状不明显的动脉粥样硬化恶化成为临床动脉粥样硬化的可能。另外，DPP-4抑制剂对冠心病合并糖尿病病人体内巨噬细胞移动抑制因子（MIF）异常表达明显，其与三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈显著正相关，在冠心病合并糖尿病的病理改变过程中具有重要意义。不仅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，还能降低血清中MIF水平，进而改善冠心病动脉粥样硬化的发生及发展进程[8]。DPP-4抑制剂具有调节患者血脂代谢的作用，减少未并发冠心病患者并发冠心病的风险及已患冠心病患者发生心肌梗塞及猝死的风险。

炎症的缓慢进展在心血管疾病发生与发展的过程中具有重要的作用，炎症的进展与免疫调节的机制失调等，会增大患者的粥样硬化斑块，进一步加大了中风与心肌梗死的风险。除此之外，炎症也会导致肿瘤的坏死因子过量表达与心功能出现恶化情况，从而造成患者出现心力衰竭。而DPP-4抑制剂能够明显的减少炎症的趋化因子，使其活性单核细胞发挥出其重要的调节作用，并抑制基质蛋白酶活化（一旦其活化就有可能使得粥样斑块稳定性失衡），从而有效的防止出现心血管事件[9]。DPP-4抑制剂通过作用于心、肌细胞、脂肪细胞等处的GLP-1受体，从而对心血管系统起到保护作用，可能通过降低血脂、减轻炎症反应和氧化应激以及维持血管内皮细胞的完整性来实现的[10]。对于治疗糖尿病心血管并发症采用DPP-4抑制剂进行治疗对控制血糖及预防患者出现心血管不良事件均有效果，能够进一步提高患者生活质量，在临床上具有重要运用价值。选用DPP-4抑制剂治疗糖尿病，降低患者血糖的同时降低患者发生心血管不良事件风险，改善糖尿病患者的预后，使糖尿病心血管并发症患者受益。研究表明[11]：在2型糖尿病患者中，联合使用DPP-4抑制剂可以使患者LVEDD、LVESD明显降低，而LVEF明显增加，CK-MB显著增高，cTnI明显降低，减缓心室肌重塑的进程、减轻心肌损伤。DPP-4抑制剂可明显改善患者的心脏射血功能，促进重要器官的灌注，减轻患者重要器官的供血不足及缺氧情况，对心功能不全或心脏负荷较重的患者的病情改善有良好的效果。若糖尿病患者已经发生心血管并发症，则选用可使心血管并发症得到恢复的降糖药不仅可以降低患者血糖，达到治疗糖尿病的即时作用，还可以促进患者心血管并发症的恢复，改善糖尿病患者的预后，更利于延长糖尿病患者的生存时间。目前的研究显示DPP-4抑制剂不增加主要心血管复合终点事件，总体心血管安全性较好[12]。上述研究表明DPP-4抑制剂虽然可以降低心血管系统的并发症的发生风险，改善糖尿病患者心血管并发症预后，但是近日美国食品药品管理局（FDA）根据两项大型临床研究的安全审查结果，就沙格列汀、阿格列汀以及含上述成分降糖药物的心衰风险进行了警告，尤其是对于伴有心血管疾病或肾脏疾病的患者[13]。沙格列汀、阿格列汀等DPP-4抑制剂对于糖尿病并发心血管不良事件，尤其是心衰，有使其风险增加的作用。在使用DPP-4抑制剂降糖治疗的同时，应警惕心血管不良事件的发生，并作出适当的处理。

4 心率与糖尿病前期患者疾病进展关系

近年糖尿病患病率明显增加，特别是肥胖人群患病率明显高于一般体型人群，且发病年龄正不断下降。糖尿病已成为威胁我国人民身体健康的公共卫生问题，给社会及家庭带来沉重的经济负担。因此，对于糖尿病前期患者加以关注，延缓或控制患者病情的进展尤为重要。在糖尿病前期应提高对糖脂代谢的关注，改善患者健康状况，积极预防糖尿病前期患者疾病进展。糖尿病极易并发高脂血症等代谢异常导致的疾病，危害人体的心脏及其大血管，导致冠心病、高血压等心血管合并症及并发症的发生，而血糖的升高对于心脏大血管的危害在糖尿病前期就已经存在，或可通过心率的改变表现出来。研究表明[14]，将2010年2月至2012年5月于某院内分泌科门诊就诊的糖尿病前期患者（pre-DM组）122例及该院体检健康人员80名（NC组），pre-DM组5min平均心率的标准差（SDANN）、总频谱（TF）、低频、高频等指标均低于NC组。糖尿病前期患者心率较健康人群已有所升高，是否与血糖升高对心血管的影响有关尚不明确，尚需更多相关研究验证，但对于该类患者应加强对心率的监测及关注，必要时使用控制心率药物进行治疗。某多因素Cox回归分析显示[15]，在校正基线年龄、性别、体质量指数等混杂因素后，静息心率＞80次/min且收缩压＞160mmHg人群发生糖尿病的风险最高，为静息心率≤60次/min且收缩压≤120mmHg人群的2.88倍。收缩压升高和静息心率加快者的糖尿病发病风险增加。 因此，在糖尿病前期，对于患者，应提高对血压及心率的关注，并尽早对患者收缩压及心率进行控制，有降低患者进展为糖尿病风险可能。另外，有研究表明[16]：随着静息心率的增高，正常人进展为糖尿病的发病率逐渐增加；静息心率是糖尿病发病的独立危险因素；静息心率预测正常人进展为糖尿病的合适切点为79次/分。或许静息心率能预测糖尿病高危人群从糖尿病前期发展到糖尿病的风险，因此，静息心率的控制，特别是静息心率大于79次/分的人群的静息心率的控制，对于疾病进展的预防起到一定作用。

5 总结

DPP-4抑制剂作为一种新型的降糖药物，主要通过抑制DPP-4酶来阻止GLP-1的快速降解，提高体内GLP-1的浓度，进而促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌而发挥降糖作用并调节血脂代谢。然而，DPP-4抑制剂在降低患者血糖的同时，可以对调节血脂代谢，降低患者并发冠心病的风险，改善冠心病的发生和发展进程；而对血压的影响尚不明确，应在降糖治疗同时监测患者血压，了解其对于不同患者血压的影响，并及时作出处理；收缩压及静息心率的升高，对于糖尿病前期患者病程的进展意义重大，

糖尿病前期患者应监测血压及心率，并对其进行适当控制；对于是否改善糖尿病心血管并发症的预后，减少或增加心血管不良事件的发生，尚有争论，尚需更多的循证医学证据来证明。因此，在使用DPP-4抑制剂降糖治疗的同时，应注意观察及监测患者心脏功能的变化，及时了解患者心血管系统的变化情况，并及时对患者心血管系统出现的不良情况进行处理，保证患者使用DPP-4抑制剂降糖治疗的同时，心血管不良终点事件的发生率降低。