白色脂肪细胞形态与胰岛素敏感性的关系

王梦迪 ，田鑫达 ，宋光耀

（1.华北理工大学研究生院，河北 唐山；2.河北省人民医院内分泌科,河北 石家庄）

0 引言

近30年来，我国糖尿病患病率显著增加，最近10年，糖尿病流行情况更为严重。2型糖尿病的病因和发病机制目前尚不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素抵抗以及胰岛细胞功能缺陷，改善胰岛素敏感性对2型糖尿病的预防和治疗具有重要的意义。据研究，白色脂肪细胞形态改变可以导致患2型糖尿病的风险增加，这可以归因于胰岛素抵抗和胰岛细胞功能紊乱[1]。白色脂肪细胞肥大也被视为胰岛素抵抗的关键事件。

1 脂肪细胞的分类

根据不同的分类标准，脂肪细胞可以分为不同的种类：

1.1 细胞形态分类

脂肪细胞根据细胞形态可以分为两种：数量众多的、体积较小的脂肪细胞，以及数量稍少、体积较大的脂肪细胞。研究表明，脂肪细胞形态在致2型糖尿病作用中扮演着重要的角色。与增生相比，肥大的个体脂肪生成和细胞死亡的速度要慢。随着脂肪量的增加，脂肪细胞的平均体积会有相应的增加，但是这些增大的脂肪细胞也存在着巨大的个体差异，并且这和脂肪组织的数量无关[2]。

1.2 组织位置分类

脂肪细胞按组织位置可分为两类：内脏脂肪细胞、皮下脂肪细胞。最近的研究表明，皮下脂肪细胞是人体最大的脂肪储藏所，内脏脂肪组织则与血脂异常的关系更为紧密[3]，但这一观点仍存在争议。

1.3 细胞功能分类

脂肪细胞按细胞功能可以分为两类：白色脂肪细胞、褐色脂肪细胞。白色脂肪细胞广泛存在于人体各个部位，主要作用是存储脂肪，褐色脂肪细胞在人体内主要存在于肩胛骨间、颈背部、腋窝、纵膈及肾周，主要作用是将脂质分解产热，调节体内脂质比例。

2 脂肪细胞形态与胰岛素敏感性的关系

脂肪细胞形态与胰岛素敏感性高低有着密切的关系。在拥有相似身体质量指数（BMI）以及脂肪量的前提下，脂肪细胞肥大的人更容易发展为2型糖尿病[4,5]，即使在BMI正常的人群中，这一说法也成立[6]。并且脂肪细胞肥大后，细胞各方面的功能都会受到影响，从而导致胰岛素敏感性的降低。目前我们认为脂肪细胞形态与以下因素相关。

2.1 细胞因子

肥胖的人群中，在拥有相似BMI以及脂肪量的前提下，脂肪细胞肥大者比增生者拥有更高的腰臀比、血胰岛素、血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[7,8]，以及明显增加的脂解作用、异位沉积和炎症脂肪细胞[9]。拥有肥大脂肪细胞人群的促炎症因子水平较高（包括瘦素、IL-6和IL-8[10]），脂联素的水平较低，这均与胰岛素敏感性有着密切的关系[9]。

2.2 脂肪组织区域分布

脂肪组织的区域分布对胰岛素敏感性也有着一定的影响。但是就内脏脂肪及皮下脂肪组织对于代谢及胰岛素敏感性改善的程度仍然存在一定争议。有研究认为内脏脂肪与胰岛素敏感性的联系要比皮下脂肪组织大得多。一项研究显示，通过减少内脏的脂肪量（不是皮下脂肪量），代谢可以得到一定改善[11]。但是,也有一些研究表明,去除内脏脂肪组织的大网膜不会引起额外的代谢改善[12]。

2.3 人体脂肪量

据研究显示，胰岛素敏感性的高低与人体脂肪量的多少无关。我们通过抽脂术把大量脂肪从肥胖个体的皮下组织中抽离，结果显示，个体的脂肪量在手术后显著减少，而脂肪细胞的形态并没有发生显著的变化，并且这一干预方式没有伴随任何新陈代谢的改善[13]。也就是说，胰岛素敏感性和细胞代谢状态与脂肪细胞形态相关，而与脂肪量无关。

2.4 脂肪细胞临界阈值的测定

在众多研究中，也有部分研究试图寻找一个阈值，来揭示个体发展为2型糖尿病或胰岛素抵抗的潜在风险，但是截至目前为止仍然没有一个明确的定论。脂肪细胞形成的临界阈值依赖于能量平衡[14]，这一阈值的测定，在不同人群中的测量结果不尽相同，测量方法及技术也会影响测量结果。对于这一测量，我们需要更大范围的实验以及统一的测量方法。当然，即使我们已经得到这一阈值范围，也不能认为低于这一阈值即没有发展为2型糖尿病或胰岛素抵抗的风险，这一阈值只起到提示作用[15]。

3 脂肪细胞形态干预方法

肥胖者（包括未患和已患2型糖尿病的个体）通过一段时间的减重，脂肪细胞体积较减重前有明显的缩小，据研究，体重减轻10%可导使脂肪细胞的体积减少16%[16]，肥胖者检测的BMI、腰臀比、血胰岛素、血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等指数也得到了改善[7]。因此，我们可以通过减轻体重来干预脂肪细胞形态，从而达到提高胰岛素敏感性的目的。

3.1 控制饮食

我们发现，脂肪细胞增生严重依赖于遗传和饮食，而脂肪细胞肥大则更多地依赖于饮食[14]。饮食控制引起的体重减轻会减小身体脂肪细胞的大小，并改善全身胰岛素敏感性。在饮食控制减重期间，低卡路里饮食（500千卡/天能量摄入）可使观察对象的体重和身体脂肪百分比显著降低，不仅如此，在减重后续的体重稳定期，身体脂肪百分比也在进一步下降[17]。

3.2 胃旁路手术

这是一种可以高效地调节脂肪细胞大小和改善胰岛素抵抗的方法。据研究，在胃旁路手术术后6个月，患者BMI指数较手术前降低，并且脂肪细胞体积较手术前缩小（程度不一），更重要的是，在患者进行手术后，数据显示脂肪细胞体积的缩小与胰岛素抵抗状态的缓解具有明显相关性。手术不仅降低了患者的BMI，并且也改善了患者细胞代谢状态[15]。

饮食控制及手术都可以通过减重来缩小脂肪细胞的体积，但由于胃旁路手术适应症的严格的限制，饮食控制的方法更适合大多数人。并且饮食控制所致的减重可以显著、持续地降低脂肪组织的氧分压，根据统计结果，脂肪细胞体积的缩小与脂肪组织氧分压的下降具有相关性[17]。另一方面，由于脂肪细胞体积的缩小，通过散射光光谱成像可以看出，脂肪细胞胞浆相对减少，亚细胞密度增加，细胞外基质密度增加，因此我们可以认为饮食控制导致的细胞散射光的改变与增加的亚细胞密度相关[18]。另一项对胃旁路手术术后脂肪细胞变化的研究指出，胃旁路手术后，脂肪细胞中线粒体变得更小更丰富[9]。

4 脂肪细胞形态形成机制及猜想

脂肪细胞的大小是可以动态改变的，它与人体的肥胖程度呈正相关，与胰岛素敏感性呈负相关。目前，对于脂肪细胞肥大的形成机制还没有一个明确的定论。细胞相对肥大的脂肪组织与正常大小的脂肪细胞相比，有很多不同，比如细胞压力的增加，免疫细胞浸润、炎症因子分泌、致动脉粥样硬化和致糖尿病的脂肪或细胞因子分泌的增加,代谢功能障碍,脂肪细胞肥大，mRNA和蛋白表达模式的改变,细胞外膜泡包含的mRNA、小分子核糖核酸和蛋白质的增加以及解除管制的细胞外基质形态和纤维化，这些因素均可进一步导致全身炎症，胰岛素抵抗和代谢功能障碍[19]。

4.1 脂肪组织的代谢状态

脂肪组织细胞形态与脂肪组织的代谢状态有关。脂肪组织肥大的患者增加了炎症蛋白的分泌，增强了脂质活性，减少了脂肪细胞中胰岛素诱导的葡萄糖代谢，而这些变化都是有利于发展胰岛素抵抗的。此外，人们还认为，脂肪细胞的扩展是有极限的，一旦超过了这个极 限值，脂质就会流向其他非脂肪器官，这可能导致异位脂质沉积，进而促进胰岛素抵抗的发展[7,20]。

4.2 脂肪组织的更新效率

人体每年大约有1/10的脂肪细胞会更新。在脂肪细胞相对肥大的个体中，产生新的脂肪细胞的效率会减慢，这就导致这些相对肥大的脂肪细胞要积累更多的脂质，从而导致了细胞形态的改变。因此，我们有理由推断脂肪细胞形态重塑与脂肪细胞的更新效率相关[21]。

4.3 脂肪组织的氧供

组织缺氧会降低胰岛素敏感性。现有的大量直接及间接证据表明，在机体脂肪量增加及脂肪细胞肥大过程中，白色脂肪组织将会缺氧。肥大的脂肪细胞会限制氧气的利用，尤其是对于那些远离毛细血管的脂肪细胞。在动物模型中，缺氧的证据尤其明显。

有直接证据表明，与健康对照组老鼠相比，相对肥胖组老鼠的脂肪组织的氧分压减少了。类似地，有关人体的大部分数据，包括组织血管形成和血液流动以及氧张力的研究，也有力地支持了这一命题[22]。人体不同部位的皮下脂肪组织氧分压也不尽相同，上半身脂肪组织的氧分压高于下半身脂肪组织，低氧分压会减少促炎基因表达，改善分化的人类脂肪细胞的代谢表型，同时会影响脂肪因子的分泌[23]。

4.4 脂肪组织的祖细胞基因研究

在一项针对非肥胖的2型糖尿病患者的研究指出，与健康对照组相比，2型糖尿病非肥胖患者皮下的肥大脂肪细胞较多，这可能是由于脂肪细胞祖细胞的分化能力减弱所致。在祖细胞中，BMP4的表达与整个个体的脂肪细胞大小呈负相关，他们也观察到，在脂肪细胞生成后后期阶段，脂肪细胞大小与EBF1,、PPARγ、CEBPα、SLC2A4基因的表达呈显著负相关[6]。

综上，白色脂肪细胞形态与胰岛素敏感性有着密切的联系。目前脂肪细胞形态的形成机制尚未完全阐明，推测其可能与脂肪细胞的代谢状态、更新效率、氧供及基因相关，但仍需进行大量的分子水平及基因水平的研究，以明确脂肪细胞形态对胰岛素敏感性的具体作用机制，同时需要更多动物模型及临床研究以明确脂肪细胞形态与胰岛素抵抗增加的相关性，更好的探索脂肪细胞形态用于预防及治疗胰岛素抵抗的最佳方法，为2型糖尿病的预防和治疗开创新的途径。