维生素D与痴呆的研究进展

徐榛，顿玲露，卢昌均

（柳州市中医医院，广西 柳州）

0 引言

痴呆是以智能下降为主，伴有不同程度人格改变的一组慢性智能障碍综合症。英国伦敦国王学院精神病学研究所和国际老年痴呆症协会（ADI）发布的一份《痴呆症的全球影响2013-2050》报告警告称，痴呆将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年估计的4400万上升到7600万，而到2050年，这一数值将达到惊人的1.35亿[1]。随着我国人口老龄化发展，因缺乏有效的治疗手段，给痴呆患者及家属带来巨大的精神痛苦和经济压力，也给社会以沉重的负担。针对痴呆的流行病学、发病机制、预防及治疗等研究已迫在眉睫。近期的一些研究发现维生素D缺乏与痴呆存在相关性。本文将对维生素D与痴呆的研究作一综述。

1 维生素D的生理及代谢

维生素D（Vitamin D）是一种固醇类衍生物，与人类健康最密切的是维生素D2和维生素D3。维生素D由皮肤中7-脱氢胆骨化醇与紫外线合成形成，少部分来源于饮食。维生素D首先在肝脏进行羟化，生成25-羟维生素D（25（OH）D）后在肾脏羟化形成1,25-二羟维生素D。1,25-二羟维生素D与维生素D受体（VDR）结合作用于人体。1,25-二羟维生素D是生物活性最强的维生素D，但是不能反映体内维生素D营养水平。美国食品药品监督管理局（FDA）认为25-羟维生素D是检测体内维生素D营养水平的有效指标。各个年龄段均可见维生素D缺乏，但老年人仍是高危人群。美国医学研究会（IOM）将25（OH）D＜16ng/mL（40nmol/L）确定为维生素D缺乏，但是依据人体骨骼所需，推荐25（OH）D＞20ng/mL（50nmol/L）为正常水平，并且根据IOM诊断标准，维生素D缺乏的患病率约占美国人口的三分之一[2]。上海一组较大样本研究发现，该地区健康人群血清25（OH）D水平＜20 ng/mL者占66.12%[3]。一项多中心调查研究显示，以25（OH）D水平＜20 ng/mL为诊断维生素D缺乏，北京发病率为73.76%，乌鲁木齐65.0%，大连为41.51%[4]。

维生素D对钙磷代谢及骨代谢中的作用众所周知，并且有可能与心血管、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病相关。维生素D通过其特异性受体维生素D受体（VDR）发挥作用，Sutherland等[5]最先提出维生素D受体存在于大脑的证据，研究者使用放射性标记的互补脱氧核糖核酸探针，在阿尔茨海默病和亨廷顿氏病患者尸解的大脑中发现了维生素D受体核糖核酸表达的信号。维生素D受体存于前额皮质、扣带回、前脑基底、尾状核、壳核、丘脑、黑质、外侧膝状核、小脑等。Eyles等[6]认为维生素D受体和CYP27B1广泛存在于包括海马在内的的大脑关键区域，而这些区域与神经退行性疾病相关。此外维生素D受体基因多态性与阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化相关[7-9]。

随着年龄的增长，皮肤合成维生素D的功能显著降低。正常老化不会影响维生素D在肝脏C-25位置的羟化，但是会影响维生素D在肾脏C-1位置的羟化[10]。皮肤厚度变薄和7-脱氢胆骨化醇水平降低被认为是老化过程中维生素D合成减少的主要原因。

2 维生素D与轻度认知功能障碍

轻度认知功能障碍（MCI）是指介于正常老化与痴呆之间的一种临界状态。Petersen[11]估计65岁以上老年人中有10%-20%患有轻度认知功能障碍。一项大样本meta分析显示在7688参与者中维生素D缺乏者患上轻度认知功能障碍风险较正常者高一倍以上，并且研究者发现低水平维生素D者较正常水平者发生进展性认知障碍的风险更大[12]。英国的一项研究显示1766名65岁及以上患者中血清25（OH）D水平与认知功能障碍成反比，其中25（OH）D＜20ng/mL组患上认知功能障碍的风险是25（OH）D＞20ng/mL组的2.3倍[13]。另一项2749参与者的研究运用MMSE评分以及检测参与者维生素D水平，结果显示MMSE分数高者相对应其维生素D水平也更高[14]。张荣伟等的研究显示轻度认知功能障碍组MMSE、MocA 评分及血浆25（OH） D 水平均明显低于对照组（P＜0.01）[15]。

3 维生素D与阿尔茨海默病（AD）

2012年发表的37篇关于比较认知功能与维生素D水平相关性的研究，显示了阿尔茨海默病者较正常者其维生素D水平降低，MMSE评分低者其维生素D水平也降低[14]。有研究者利用回归模型研究，结果显示维生素D缺乏与AD相关，并且补充维生素D可能起治疗作用[16]，也有学者认为维生素D是阿尔茨海默病病情进展的独立保护因素[17]。

流行病学及实验研究表明，维生素D对包括AD在内的神经退行性疾病起到神经保护作用。Nissou[18]等认为1,25二羟基维生素D可以触发周细胞达到抗炎作用，并且周细胞作为1,25二羟维生素D的一个响应细胞，周细胞通过诱导1,25二羟维生素D合成参与CYP27B1基因表达，造成对促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和干扰素γ应答作用，从而达到神经保护作用。海马区神经元缺失是阿尔茨海默病病理特点之一，研究者发现维生素D可以保护神经元以减缓海马萎缩[19]。另外Durk[20]等研究提出维生素D通过提高P-糖蛋白（P-gp）以及减少β-淀粉样蛋白达到改善AD患者认知功能障碍的目的。这项研究建立淀粉样前体蛋白表达的大鼠模型后，并予以短期补充1,25-二羟维生素D，发现大鼠模型P-gp水平升高以及可溶性Aβ水平减少。而在长期给予1,25-二羟维生素D治疗后，Aβ沉积相关的神经炎性斑减少，特别是海马区减少更为明显。Moon[21]等利用磁共振弥散张量成像（DTI）分析发现，认知功能障碍患者维生素D水平低者较维生素D水平高者，额部上下行纤维束、扣带回、胼胝体、内囊前肢和放射冠的各向异性值下降（P＜0.05），研究者认为维生素D缺乏与神经元完整性破坏有关，主要在额叶。维生素D缺乏将导致神经受损使大脑缺血及血管损害，进而造成记忆功能障碍。

4 维生素D与血管性痴呆（VaD）

血管性痴呆（VaD）指脑血管病变引起的脑损害所致的痴呆，血管性痴呆是继阿尔茨海默病（AD）后第二大痴呆类型。血管性痴呆的诊断标准尚未完全统一，多数国内外研究仍使用“血管性痴呆”这一旧的概念，近期“血管性认知障碍（VCI）”这一术语的出现涵盖了血管源性认知损害从轻到重的整个发病过程，具体指脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病和高脂血症等）、明显（如脑梗死和脑出血等）或不明显的脑血管病（如白质疏松和慢性脑缺血）引起的、从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合症。

维生素D与脑血管病危险因素有关，包括高血压、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟等，因而增加其进展为血管性痴呆的风险。一项纳入47809人及926个心脑血管事件的meta分析显示较高水平的维生素D发生心脑血管疾病风险较维生素D缺乏者显著降低[22]。另一个meta分析也显示类似的结果[23]。Gunta等[24]认为维生素D与相关的通路同心血管发病率和死亡率相关。

目前国内外针对维生素D对血管性痴呆的影响机制的研究取得部分进展。有研究证据表明[25-27]，维生素D可以通过调节神经生长，降低L型钙离子通道的表达，调节活性氧毒性及神经营养因子如神经生长因子、胶质细胞源性神经营养因子和一氧化氮合酶而有助于神经保护。一些实验研究发现维生素D保护血管的机制可能是通过内皮细胞中增加一氧化氮（NO），抑制巨噬细胞泡沫化或降低粘附分子表达[28]。其次，维生素D可以造成内皮损害以及增加动脉硬化，下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统、心脏重塑、增加血栓形成和组织凝血活酶以改善凝血功能[29-30]。此外，维生素D及其代谢产物参与其他神经保护机制，包括淀粉样吞噬和血管保护作用等[31-32]。研究发现维生素D受体在血管中表达，因此推测维生素D还可能预防包括动脉硬化及血管内皮损害等血管疾病[29]。因此维生素D缺乏可能引起卒中。由于导致血管和神经变性过程的几个病理生理途径是相似的，我们推测维生素D对阿尔茨海默病的机制同样适用于血管性痴呆，但这种假设仍需要更多研究证实。

5 总结与展望

综上可看出，维生素D与痴呆存在相关性，有研究者提出它们之间的作用机制尚未明确[14]，仍需要大量前瞻性研究进一步证实。随着我国老龄化加剧，早期正确评估认知功能障碍风险，及时纠正维生素D缺乏将有助于痴呆的预防及延缓，这将大大减少家庭及社会负担。未来需要更多对长期、安慰剂对照的随机试验，以评估维生素D与轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病和血管性痴呆的治疗及生活方式干预的益处。