危重症患者中行CRRT抗凝方式的临床现状

高立贤，滑立伟

（承德医学院附属医院重症医学科，河北 承德）

0 引言

危重症患者大多数都存在凝血功能障碍，主要与各个器官功能障碍相关。以脓毒症患者病生理表现为例，其特征为低氧、血液粘稠、血流速缓慢、血管内皮损伤、炎症因子增多等，均可导致凝血功能亢进和血栓形成；凝血系统的激活是由促炎细胞因子触发，这些细胞因子可增强活化的单个核细胞和内皮细胞组织因子的表达，同时下调天然抗凝剂，从而激活凝血系统，激活血小板并抑制纤溶。研究表明[1,2]，体外循环中凝血的激活归因于内在凝血功能的亢进。上述病理改变成为脓毒症患者CRRT管路凝结和（或）滤器寿命短的原因之一。连续性肾脏替代治疗（continue renal replacement therapy，CRRT）作为一种体外循环治疗模式，多数情况下为抗凝治疗。抗凝治疗的目的在于：维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施；预防因血液透析引起血液凝血因子活化所诱发的血栓栓塞性疾病；防止血液透析过程中血液所诱发的炎症反应，提高血液透析的生物相容性[3]。因此，抗凝方式的选择是CRRT治疗成功的关键。CRRT中理想的体外管路抗凝剂选择应具有以下特点：局部抗凝、并发症较少、便于监测；满足治疗要求；降低治疗费用；减少重新安装管路的护理时间，但目前临床未发现完全具备上述特征的理想型抗凝剂。本文通过对CRRT治疗的抗凝方式、其在CRRT的临床应用作一综述，旨在为临床选择抗凝方式为CRRT的最佳选择。

1 CRRT治疗的抗凝方式

1.1 普通肝素是连续性肾脏替代治疗最常用的处方抗凝剂，其抗凝成本低，活化的部分凝血活酶时间易于监测，鱼精蛋白为其特效拮抗剂。其抗凝原理是与AT-Ⅲ结合并作用于血栓素(Ⅱ因子) 和Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ因子，抑制内源性凝血途径的激活，进而发挥抗凝作用，有效抗凝时间3～5 min[4]。CRRT 肝素抗凝分为体外局部肝素化和全身肝素化。体外局部肝素化抗凝方法：在血液流经滤器前动脉端持续泵入肝素使其能够与血液中的AT-Ⅲ相结合发挥局部抗凝的作用，当血液回到体内前，用鱼精蛋白中和多余的肝素。而全身肝素化抗凝无需鱼精蛋白中和，稀释方式：根据置换液补充途径分为前/后稀释。前稀释法即置换液在滤器前输入，可降低血液黏滞度，降低滤器内凝血发生的可能，但该方式因置换液的输入稀释了进入滤器内血浆溶质的浓度，结果使得溶质清除率下降。置换液在滤器后输入即为后稀释法，因经过滤器内血浆溶质未被稀释，清除率高，但超滤时增加了滤器血液侧血液黏滞度，易发生滤器内凝血，限制了实际UFR，故选择后稀释时，滤过分数（filtration fraction，FF）应小于 25%，其中 FF=单位时间内滤出量/流经滤器的血浆流量。采用前稀释抗凝方案：一般首剂量15～20 mg，追加剂量5～10mg/h，静脉和(或)滤器前注射或持续性静脉和(或)滤器前泵注(常用)；采用后稀释抗凝方案：一般首剂量20～30mg，追加剂量8～15mg/h，静脉和(或)滤器前注射或持续性静脉和(或)滤器前输注(常用)；治疗结束30～60min停止追加。一般认为，需将滤器后血液活化凝血时间(ACT)延长至 140～180 s，或 APTT 延长至 100～140s才能达到有效抗凝。体外肝素化应用鱼精蛋白中和的比例为1 mg鱼精蛋白：100U普通肝素。抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整; 治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少[5]。

1.2 低分子肝素（LMWH）

LMWH为普通肝素解离而成，相对分子质量在2×103-9×103，生物利用度高，与肝素相比半衰期长，主要作用于X因子。对APTT、TT影响小，引起出血和HIT的风险较低。由于肝素分子量下降，抑制凝血酶的作用降低，对Xa因子的抑制作用增强，主要表现为抗血栓活性增强，能够将抗血栓作用与出血副作 用分离，保持了低分子肝素的抗血栓作用，从而降低了出血危险[6-7]。根据Xa因子的水平调整低分子肝素泵入的剂量。低分子肝素主要在肾脏代谢，肾功能衰竭患者会出现低分子肝素代谢异常、半衰期延长，因此CRRT治疗过程中，需根据肾功能的情况调整低分子肝素的剂量，如何正确调整肾功能衰竭患者在行CRRT时低分子肝素的剂量，目前这方面研究报道较多，但尚无明确的调整方案。

1.3 局部枸橼酸抗凝体外局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation RCA)已成为一种较为理想抗凝方案。其抗凝机制是与血液中凝血因子Ⅳ因子（Ca2+）螯合，使管路和(或)滤器内Ca2+浓度＜0.3mmol/L，阻断其作用，进而阻断了血液凝固过程。方法：在血液净化的动脉端输入枸橼酸钠，与动脉管路血液中的游离Ca2+螯合导致滤器中的区域性低钙。同时在血液净化的静脉端输注相配的Ca2+，以维持体内的游离Ca2+水平处于正常范围，保持体内的凝血功能正常。因此在治疗过程中需定期监测滤器后和外周动脉血Ca2+浓度。枸橼酸部分通过透析或滤过去除，剩余的量进入患者体内，在三羧酸酸(Krebs)循环中迅速代谢，特别是在肝脏、肌肉和肾皮质中。由于枸橼酸自身机体代谢，先前螯合的钙被释放到血液中，而经透析或滤过丢失的钙得到补充。因此系统凝血不受影响。

2 抗凝方式在CRRT的临床应用

2.1 普通肝素及低分子肝素抗凝的不足普通肝素抗凝主要的缺点会使血小板大量消耗（HIT）引起全身抗凝进而增加患者出血的风险，因此对近期手术、创伤、凝血疾病等存在出血风险的危重症患者使用受限[8]。有研究表明[9]，肝素抗凝存在其他的严重并发症，潜在的有害的促炎作用，因为肝素与抗凝血酶的赖氨酰残基结合并加速凝血酶和抗凝血酶之间的相互作用，从而抑制抗凝血酶的抗炎作用，并触发内皮细胞释放炎症介质。同时有研究结论得，循环中的肝素-鱼精蛋白复合物是机体有害的，主要表现为非心源性肺水肿，其特征是肺毛细血管膜完整性的丧失[10-11]。很明显，在CRRT治疗患者中使用肝素抗凝存在较高比例的相对或绝对禁忌症，出血风险增加、活动性出血、HIT为其常见的严重并发症。一项对危重病患者接受CRRT使用低分子肝素抗凝的临床研究表明[12]，早期滤器凝血与严重的器官衰竭、消耗性凝血疾病和肝素耐药有关，同时发现低分子肝素抵抗与低AT水平无关。目前临床上尚未发现的低分子肝素特效拮抗剂，APTT、PT 检测不能反映其过量程度，需动态监测X因子活性且其在临床上尚未实现广泛的监测，因此使用低分子肝素作为抗凝剂时，存在不能及时监测其抗凝是否充分。

2.2 局部枸橼酸抗凝目前的临床现状

改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）推荐意见中，在CRRT的抗凝剂选择中，建议选用枸橼酸（2B的推荐等级）[13]。因此，局部枸橼酸抗凝的在临床上的应用将会越来越普遍，其抗凝地位越来越重要。有研究表明[14]，与肝素抗凝对比，局部枸橼酸抗凝具有出血风险低、滤器使用寿命长优势，与肝素相比，枸橼酸在危重症患者连续性肾脏替代治疗期间用于抗凝时，滤过器诱导的、潜在有害的补体激活、中性粒细胞脱颗粒、内皮细胞活化较少。尽管治疗急性肾损伤的最佳透析剂量存在争议，但是保证每日实际RRT剂量更加接近标准剂量对于CRRT的效果是很重要的。有几个可变因素会影响每日RRT实际的剂量，这些因素可能潜在地影响患者的预后，包括RRT的方式（连续或间歇），溶质去除机制（对流，弥散，吸附或组合），起始时间和治疗剂量。枸橼酸抗凝方案在滤器使用寿命、有效的治疗时间方面与肝素抗凝方案相比均有显著的优势，因此枸橼酸抗凝更能保证每日实际RRT剂量更加接近标准设定的RRT剂量，进而缩短患者ICU住院时间和机械通气时间。多个研究表明[15-16]，枸橼酸抗凝效果在滤器寿命方面明显优于肝素抗凝方案，主要因为肝素抗凝不充分导致滤器及管路频繁更换，进而影响CRRT的临床效果、增加医护人员的额外工作量及费用。但是由于局部枸橼酸抗凝并发症的发生成为限制其应用的主要因素，最常见的并发症电解质紊乱包括代谢性酸中毒/碱中毒、高钠血症、低钙血症、低镁及低磷血症。代谢性酸中毒常见于两种情况下：枸橼酸代谢障碍及枸橼酸代谢正常。严重的肝功能异常通常视为枸橼酸抗凝的绝对禁忌症，主要原因进入体内的枸橼酸需要在肝脏中代谢，当肝功能异常时可能会出现枸橼酸的代谢障碍，导致枸橼酸蓄积引起电解质紊乱主要表现为代谢性酸中毒，因而在危重患者中合并严重肝功能异常时，局部枸橼酸抗凝在CRRT使用中受到了限制。然而，有关肝功能衰竭患者中应用枸橼酸抗凝大量研究表明[17-20]，与肝功能正常的重症患者相比，肝功能不全的危重症患者的枸橼代谢能力没有差异，没有增加酸中毒及电解质紊乱的风险。因此枸橼酸抗凝方案在肝功能不全的情况下仍然可安全应用于临床。

3 总结

目前为止，临床上仍未发现一种理想的抗凝方案，各种方案均存在自身的优缺点。局部枸橼酸抗凝具有体外局部抗凝、保证体内的凝血功能不受影响、抗凝效果较其他方案充分、滤器使用寿命明显延长、每日RRT剂量更加接近标准RRT剂量、减低医疗费用等优势已成为目前危重症患者相对比较理想的CRRT抗凝方式。