宫腔镜在子宫内膜不典型增生诊断与治疗中的应用

杨力，袁瑞

（重庆医科大学，重庆）

0 引言

子宫内膜增生是育龄期、围绝经期女性的常见病，世界卫生组织（WHO）在2014年将子宫内膜增生重新进行病理分型，将其分为子宫内膜增生不伴不典型及子宫内膜不典型增生[1]。其中子宫内膜不典型增生可被认为是子宫内膜样腺癌的癌前病变，常与癌相伴。有研究[2]表明，若无及时有效的治疗，子宫内膜不典型增生患者就有20%～52%的概率发展为子宫内膜样腺癌。手术切除子宫是子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜样腺癌的一线治疗方案，但仍有部分有生育要求的患者希望进行保留生育功能的治疗[3]。近年来，已有不少研究表示早期高分化子宫内膜样腺癌及子宫内膜不典型增生可通过药物保守治疗来保留生育能力，而对于患者的明确诊断，以及对子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜样腺癌的准确鉴别，是开始治疗及随访过程中的要点，可为患者后续诊疗计划提供依据。在实际临床工作中，通常采取普通诊断性刮宫以获得内膜标本，但是由于宫腔内病灶也有可能是散在的，且在刮宫过程中存在无法直视宫腔内情况，故可能存在漏刮的情况，从而导致漏诊及误诊。

1896年，Pantaleoni完成第一例人体宫腔镜检查，虽然最初的宫腔镜存在着光线传导欠佳、宫腔难以适度膨胀、视野受限、镜体直径大、并发症多等诸多弊端，但是由于数年来不断地探索钻研，随着冷光源的应用、持续灌流膨宫技术的诞生、器械逐渐微型化，宫腔镜技术得以逐渐完善、不断优化[4]。宫腔镜检查可以在视频监控直视下观察宫颈、宫颈管、宫腔、双侧宫角有无病灶，并且可在其辅助下进行内膜取材。除了诊断作用，宫腔镜下子宫内膜电切术（TCRE）联合药物保守治疗对于要求保留生育功能或无法耐受子宫切除的患者，也是可供选择的治疗方式。

1 宫腔镜检查在诊断中的应用

1.1 普通白光宫腔镜检查

宫腔镜下子宫内膜不典型增生常有内膜不规则增厚、不规则赘生物、血管异常增粗增多等表现，常与早期子宫内膜样腺癌难以鉴别，但也有部分患者宫腔镜未见明显异常。虽然如此，在患者有不规律阴道流血症状，超声怀疑内膜病变时，宫腔镜检查仍然很有必要，Wanderley 等[5]认为，宫腔镜检查与超声检查相比，其诊断的敏感性、准确性、以及特异性均更高，在条件允许的情况下，经阴道超声初步检查后，必要时应行宫腔镜引导定位活检，有利于提高诊断准确率及患者后续临床管理。宫腔镜对子宫内膜癌的诊断率常高于子宫内膜增生症[6]，这是由于普通白光宫腔镜对于有明显形态学改变的子宫内膜病变有较高的敏感性，但却常难以发现潜在的异型血管。由于目前尚未形成统一的子宫内膜不典型增生宫腔镜诊断标准[7]，且子宫内膜不典型增生易与早期I型子宫内膜癌病灶共同存在[8]，加上受检查者主观判断差异以及部分患者病变表现不典型等因素的影响较大，普通白光宫腔镜检查对于子宫内膜不典型增生的诊断及鉴别亦有一定的局限性。

1.2 NBI技术宫腔镜

窄带光成像（narrow-band imaging，NBI）技术是通过过滤的方式将普通白光变为窄带的蓝光和绿光的技术，其结合放大内镜，在显示黏膜的毛细血管和腺管开口方面具有一定的优势[9]。NBI技术自问世以来已逐渐应用于消化道、泌尿道、咽喉部内镜检查，近年来，其在宫内疾病的诊疗方面也提供了许多新的便利。由于NBI技术着重强化了血管颜色的对比，突出了内膜表层的血管网，能更好地显现一些普通白光下容易忽略的细小血管，再加之与放大内镜的结合能够更清晰观察子宫内膜病变，故而NBI模式宫腔镜在诊断子宫内膜增生性疾病及高危型子宫内膜病变的灵敏性较普通白光宫腔镜更高。张颖等[10]对189例怀疑有子宫内膜病变的患者依次使用白光和NBI模式进行宫腔镜检查，通过与病检结果对比，比较在I型子宫内膜癌及其癌前病变诊断过程中两种模式的作用，结果显示白光宫腔镜诊断的准确率为84.7%、灵敏度79.5%，而NBI模式宫腔镜诊断的准确率为93.7%、灵敏度92.8%。Tinell等[11]研究发现，NBI宫腔镜对子宫内膜癌诊断的敏感性明显高于普通白光宫腔镜（93%和81%，P＜0.05），其在高危型子宫内膜增生诊断中的灵敏度（60%和20%，P＜0.005）和阳性预测值（67%和25%,P＜0.0001）也有显著提高。多项研究均[10-12]表明，在诊断的灵敏性方面，虽然NBI技术宫腔镜与普通白光宫腔镜相比，具有一定优势，但是二者在诊断的特异性方面无明显差别。虽然NBI技术弥补了普通光宫腔镜对病变形态学识别的不足,提高对癌前病变和肿瘤病变的诊断水平，但其仍存在一些弊端，首先由于NBI技术更为突出血管的特性，在患者合并子宫内膜炎或出血时，诊断的准确性会降低，其次由于目前NBI图像分析缺乏统一的诊断标准，同样存在较大主观性[13]，所以NBI技术不能替代组织病理学检查。但笔者认为在NBI宫腔镜指导下进行子宫内膜活检具有良好的临床应用前景，可减少在错误区域进行取材活检的次数，然而这一观点仍需要更多临床研究来验证。

1.3 宫腔镜与子宫内膜病理学检查结合

病理学检查是诊断子宫内膜病变的“金标准”，目前常见的子宫内膜取材方式包括诊断性刮宫、子宫内膜活检[14]，但由于这两种取材方式均是在盲视下进行，操作过程中有可能发生漏取病灶、破坏病灶等风险。间质浸润与否是子宫内膜癌于子宫内膜不典型增生的一个鉴别要点，而在普通诊断性刮宫标本中，却很少能取到间质浸润部位[15]，这常常使患者术前病检结果与子宫切除术后最终诊断不符，病理诊断升级。且对于有生育要求的女性来说，随访过程中的反复诊断性刮宫可能导致子宫穿孔、子宫内膜基底层损害等并发症，影响其生育能力。虽然宫腔镜检查诊断准确率高于常规影像学检查，但由于早期子宫内膜癌及癌前病变的视觉诊断特异性较低，宫腔镜检查容易出现偏差[16]。在诊断子宫内膜癌及其癌前病变过程中，单独依靠宫腔镜检查而无病理学依据是不可靠的[17]。多个研究[18-20]已证实，在提高诊断的准确性方面，宫腔镜辅助下行子宫内膜取材进行病理学检查具有一定优势，可为后续治疗提供更为准确的依据。宫腔镜检查辅助下的内膜取材包括宫腔镜辅助下诊刮、宫腔镜直视下内膜定位活检、宫腔镜下子宫内膜电切术（Trancervical resection of endometrium，TCRE）等方式。2016年英国皇家医学会子宫内膜增生症管理指南[21]指出，宫腔镜检查可以帮助获得需要的标本，直视下进行内膜活检可减少子宫穿孔等并发症的发生，减少对患者正常内膜组织的损害。部分不典型增生在宫腔镜下的表现与子宫内膜息肉类似，部分人认为赘生物活检的部位不同可能对病检结果造成一定的影响，Spadoto-Dias等[22]研究发现宫腔镜下内膜活检无论在病灶底部还是顶端取活检对于子宫内膜不典型增生诊断的准确性无明显差异，这可能与活检病灶不完整有关。为了改善宫腔镜下定位活检的取材量，Bettocchi等[23]建议放置抓钳时应先张开前端，推压病变部位，使周围子宫内膜分离，抓取组织后将整个宫腔镜拉出宫腔，而不将器械尖端拉回宫腔镜器械操作通道中。王丹等[24]回顾性析了98例因诊断子宫内膜不典型增生行全子宫切除术患者手术前后病理检查结果，得出TCRE术的诊断符合率高于宫腔镜辅助下诊刮术的结论。该研究认为在子宫内膜不典型增生患者本身合并有患子宫内膜癌高危因素的情况下，运用TCRE术进行内膜取材病检能够有效的减少内膜癌的漏诊率。虽然各项研究均提示在子宫内膜不典型增生的诊断方面，宫腔镜与病理学检查联合可有效提高准确率，但是在临床工作中，也常常会出现术后病理诊断升级的情况，所以临床上仍需要更多的诊断技术及研究对二者进行准确鉴别。

2 宫腔镜在治疗中的应用

在子宫内膜病变的诊疗过程中，TCRE术具有诊断及治疗双重作用，完整切除的病灶组织可以提高病理检查的准确性，且对于要求保守治疗的患者，姑息性的病灶切除联合孕激素治疗亦起到一定疗效，是可供考虑的治疗方式。一项meta分析[25]提示，在随访过程中TCRE术进行内膜取材的患者与单纯宫腔镜检查或诊刮的患者相比，疾病具有更高的缓解率，这可能是由于TCRE术与诊刮及内膜活检相比可以获得更多、更完整的病灶组织，可提高诊断的准确性从而提供最合适的治疗方案。宫腔镜下适当切除病变部分内膜，联合术后予以高效孕激素治疗，对于有强烈生育愿望、要求保留生育功能的患者来说，也是可供选择的治疗方式。然而，由于子宫内膜电切术亦有可能对子宫内膜基底层造成破坏，加之术后使用孕激素治疗对雌激素的拮抗作用抑制内膜生长，可能使患者在治疗过程中发生宫腔粘连，进一步影响其生育功能，给治疗带来更多困难。笔者在临床工作中发现一例子宫内膜不典型增生患者在口服孕激素治疗后病理诊断无缓解，征得其同意后行TCRE术，术后予以依托孕烯皮下埋植剂治疗，治疗过程中患者诉月经量明显减少，术后2月再次活检提示病理诊断缓解，但行宫腔镜检查却发现宫腔粘连的存在，随后患者取出依托孕烯皮下埋植剂，瞩其密切随访，又再次出现宫腔内异常赘生物。针对TCRE术对早期子宫内膜癌患者生育功能的影响，Falcone等[26]人进行了一项前瞻性研究，其结果提示TCRE术对于早期子宫内膜癌治疗缓解率为96.3%，患者活产率为86.6%。Giampaolino等[27]回顾55例因子宫内膜不典型增生行TCRE术并置入左炔诺孕酮宫内节育器治疗的患者，发现治疗过程中其疾病完全缓解率为92.7%，在25例取出节育器的患者中，10例在后续随访中自然受孕后分娩。然而，由于样本量太小，不能对TCRE术对生育能力的影响做出任何正式的结论。

3 小结

综上所述，子宫内膜不典型增生是子宫内膜腺体过度增生并存在异型细胞，但缺乏明确浸润的证据，常与早期子宫内膜样腺癌难以鉴别[29]。由于子宫内膜不典型增生的确诊依赖于病理组织学检查，因此能够准确获取子宫内膜病变标本对于确诊十分重要，盲视下进行子宫内膜取材常出现漏取或破坏标本的情况。宫腔镜检查能够直视下观察子宫内膜组织，与超声检查相比具有一定的优势，但由于缺乏统一的诊断标准，亦存在一定的局限性。使用NBI技术能够更加清晰地观察血管，有助于降低宫腔镜检查中漏诊严重病变的风险，但也存在受主观因素影响的弊端。将宫腔镜检查与子宫内膜病理组织检查结合可以提高诊断的准确性，能够直观地观察内膜及完整地获取标本，是值得推广及应用的诊断方式。宫腔镜下子宫内膜电切术在子宫内膜病变的诊疗过程可以起到双重作用，一方面其与病理检查结合可以有效提高诊断的准确率，二是其与高效孕激素结合亦是子宫内膜不典型增生治疗中可供选择的保守治疗方式。在子宫内膜不典型增生患者高度怀疑合并子宫内膜癌时，可在进行子宫切除前进一步行TCRE术结合病检明确诊断，以决定手术范围，对于要求保守治疗的患者亦可在必要时行TCRE术进行，但TCRE术后需给予药物抑制内膜生长，并且仍需要进行密切的随访，但是子宫内膜电切术结合药物治疗是否会影响患者生育能力，这需要更多的研究去验证。