外阴硬化性苔藓诊疗进展

刘懋毓，常淑芳

（重庆医科大学附属第二医院，重庆）

0 引言

外阴硬化性苔藓（Vulvar lichen sclerosus）是以外阴萎缩、皮肤色素减退及剧烈瘙痒为典型特征的慢性炎性皮肤疾病。既往又被称为“硬化萎缩型苔藓”，“外阴萎缩性营养不良”。随着研究的发现并非所有病理学呈现“萎缩”特点，1989年国际外阴阴道疾病研究学组（ISSVD）将其更名为“硬化性苔藓”并沿用至今。

1 流行病学

据统计，该疾病在女性中的发病率为1/1000-1/300，可发生于各年龄段，发病高峰为青春期和绝经后期，其中青春期约占总发病人数的7-15%[1]。多数患者因外反复阴瘙痒而就诊，少数患者可无典型临床症状而未被发现，体征不明显的患者亦存在漏诊可能。因此，对真实发病率的统计较为困难，预计高于现有的数据水平。

2 病因

外阴硬化性苔藓病因较复杂，尚未研究清楚，可能与遗传、免疫、内分泌、感染等多种因素相关。

2.1 遗传

V Sherman等[2]通过对1052名确诊外阴硬化性苔藓的女性进行调查，发现其中126名（12%）患者有家族史。MARREN, P.等[3]从免疫遗传学方面进行研究，发现外阴硬化性苔藓与HLAⅡ类抗原DQ7有显著相关性。Gambichler, T.等[4]人从表观遗传学角度探索，发现外阴硬化性苔藓与异柠檬酸脱氢酶的表达改变和异常的羟甲基化有关。由此可知，外阴硬化性苔藓的发病与遗传密切相关。

2.2 免疫

在外阴硬化性苔藓的患者中，可检测到细胞外基质蛋白1（ECM1）[5]和BP180抗原[6]的自身抗体的表达，表明其发生涉及体液免疫。此外，细胞免疫也参与其中，Terlou, A.等[7]发现，在外阴硬化性苔藓患者中，Th1特异性细胞因子水平升高，T细胞浸润密集，Bic/Mir-155表达增强[7]。Cooper S M等[8]通过病例对照研究，发现外阴硬化性苔藓患者自身免疫性疾病发病率较正常组明显增加，包括甲状腺、斑秃、恶性贫血、硬斑病等，证实了外阴硬化性苔藓的发病与自身免疫相关。

2.3 内分泌

外阴硬化性苔藓发病高峰为青春期及绝经后期，这两个时期均存在雌激素水平低下特点，据此推测该疾病的发生可能与性激素水平存在一定关系。此外，病例对照研究表明，家族糖尿病史[9]、使用抗雄激素作用的口服避孕药物[10]均为外阴硬化性苔藓发病危险因素，表明机体内分泌状态可能影响疾病的发生。

2.4 创伤

有调查显示，在有阴道分娩病史的患者中，外阴硬化性苔藓的发病率明显高于未生育者，分娩会阴局部损伤可能与其发病相关[11]。此外，病例对照研究表明，有盆腔手术史的患者，虽然未直接造成外阴的损伤，其同样为其发病的危险因素之一[9]。

2.5 感染

Kirkpatrick等[12]纳入186篇文献进行系统回顾，发现外阴硬化性苔藓的患者中存在不同比例的伯氏疏螺旋体（B.burgdorferi）、EBV、HCV和人乳头状瘤病毒（HPV）的原发感染，提示该疾病的发生可能与感染存在联系，但目前尚无足够的证据表明感染是外阴硬化性苔藓发病的诱因。

2.6 其他

饮食习惯、情绪状态、局部摩擦、长期慢性炎症刺激等均可能与外阴硬化性苔藓发病及病情进展相关。

3 临床表现

3.1 症状

外阴硬化性苔藓典型临床表现为剧烈瘙痒，夜间瘙痒往往更为显著，可严重影响睡眠质量，反复搔抓后可出现皮肤破溃、皲裂，导致外阴疼痛不适。外阴结构萎缩者可引起性交疼痛、性交困难。病变累及泌尿系统可有尿痛、尿不尽感，累及肛周可导致便秘、肛裂等。部分患者可无明显症状，仅表现为外阴大体结构改变。

3.2 体征

外阴硬化性苔藓早期病变可观察到皮肤色素减退，散在象牙白多角形小丘疹，中心可见角质栓，丘疹融合后成片形成紫癜状。病变进一步发展可出现外阴皮肤呈白色，皮肤变薄皱缩如烟卷纸，弹性减退伴有皮肤皲裂，大阴唇、小阴唇萎缩，阴蒂结构消失，阴道口缩窄。若累及肛周可出现典型“8”字型。

4 诊断

外阴硬化性苔藓可根据症状、体征来初步诊断，其他辅助检查方法包括阴道镜、皮肤镜等，确诊需进行病理组织活检。

阴道镜检查通过图像放大，可以更好的观察病灶的分布、形态、色泽等。还可以使用3%-5%冰醋酸局部涂抹或外敷于外阴部位，停留大约5分钟后，观察外阴皮肤颜色变化，判断是否存在醋酸白上皮，可在典型皮肤色素减退、醋酸白、溃疡周边组织等部位进行活检，这对于疾病的活检取材及鉴别诊断具有指导意义。

皮肤镜通过光学放大原理，借助偏振或浸润的方法，可反映皮肤表皮、真皮乳头层颜色和结构特点。外阴硬化萎缩性苔藓常见的皮肤镜特征为不规则分布的白色无结构区，灰蓝色小球、粉刺样开口，点、线状及树枝状血管等[13]。此方法可用于疾病的辅助诊断、鉴别诊断及疗效评估[14]。

病理活检是诊断的金标准。其典型病理学特征为表皮过度角化、萎缩，黑色素细胞减少，基底层细胞水肿，上皮脚变钝，真皮乳头消失，真皮层内胶原纤维均一化，伴有潜在的带状淋巴组织细胞炎性浸润。但临床工作中，并非所有病理取材都符合典型病理特征，特殊情况需结合临床进一步判断[15]。

5 治疗

临床或病理确诊为外阴硬化性苔藓的患者，包括无明显外阴瘙痒者，均需接受治疗[14]。目前治疗方案较多，包括药物治疗、手术治疗、物理治疗等方法，但尚无治愈方法。治疗目标为缓解瘙痒症状、改善皮肤条件，延缓疾病的进展。

5.1 一般治疗

一般治疗包括保持外阴清洁，使用清水清洗外阴，减少碱性或刺激性洗液的使用，避免穿着不透气内衣。饮食上少食辛辣食物，避免接触过敏源。对瘙痒影响睡眠者，可适当使用镇静、安眠药物。加强疾病宣教，增加患者对疾病的认知，可在一定程度上缓解患者的紧张、焦虑情绪。

5.2 药物治疗

5.2.1 糖皮质激素（Topical Corticosteroids，TCS）

糖皮质激素控制具有局部瘙痒、抗炎及抗过敏作用，可以抑制结缔组织细胞增生，稳定细胞内溶酶体膜，防止细胞内溶酶体酶释放组织而引起组织损伤，是治疗外阴硬化性苔藓的一线药物，可以有效的控制瘙痒症状，改善体征。常用的包括超强效类固醇药物丙酸氯倍他索，强效类固醇药物糠酸莫米松、曲安奈德等。初始治疗的目标为控制症状、改善体征，推荐局部使用超强效[16]或强效糖皮质激素[17]，通常治疗时间3个月。目前暂无统一的用药方案，可根据症状和体征选择每日一次或两次，也可采取逐渐减量的方式，首月每日一次，次月减量为隔日一次，第三个月继续减量至一周两次，后者多用于儿童，以避免糖皮质激素引起的皮肤萎缩[18]。若在用药减量过程中，出现症状加重，需再次增加用药频率直到症状控制。研究表明，50%～70%的患者在使用糖皮质激素初始治疗3个月后，可达到症状完全缓解，20%的患者可达到皮肤病灶消退[19]。在症状和体征改善后，需要继续使用强效糖皮质激素每周两次维持治疗，以防止疾病的复发。有学者将丙酸氯倍他索与糠酸莫米松进行维持治疗的疗效对比，经过长达1年的观察，发现两者在有效性、安全性上无明显差异[20]。Bradford等人对129名患者进行糖皮质激素维持治疗，平均观察6.2年，仅有8例出现皮炎，1例患者出现外阴萎缩，8名出现白色念珠菌感染，在减少糖皮质激素用量或使用抗真菌药物后均很快好转，表明了其长期使用的安全性[21]。

5.2.2 局部钙调磷酸酶抑制剂（Topical Calcineurin Inhibitors，TCIs）

局部钙调磷酸酶抑制剂如：他克莫司、吡美莫司等，具有显著的抗炎活性、免疫调节作用和较低的全身免疫抑制潜能，作为治疗外阴硬化性苔藓的二线方案，对于瘙痒、外阴灼烧感等症状的缓解起到一定作用。一项多中心临床实验纳入84名患者，采取他克莫司一天两次局部涂抹方式进行治疗，在用药初期部分患者出现短暂的灼伤，随着用药时间的延长，症状自行好转。治疗24周后，43%的患者症状完全消失，34%的患者症状得到缓解，生殖器疱疹和外阴阴道念珠菌病等感染发生率为2%，表明了其使用的有效性和安全性[22]。Funaro等学者[23]进行他克莫司和丙酸氯倍他索疗效的随机对照实验，结果显示丙酸氯倍他索组的患者症状和体征改善率较高。虽然他克莫司治疗效果不如糖皮质激素，但对于糖皮质激素不能耐受或无效的患者，可以考虑使用此方案。症状和体征改善后，仍需继续使用来进行维持治疗。长期用药是否导致局部免疫抑制，增加恶性肿瘤风险，目前存在争议[24]，需进行长期随访研究来寻找证据。

5.2.3 维A酸

尽管有研究表明局部或全身性类视黄醇可以改善症状和体征[25]，但并未广泛用于外阴硬化性苔藓的治疗，可能与其副作用例如：光过敏、粘膜干燥等，以及严重的致畸性有关。

5.2.4 局部性激素

随机对照试验将睾酮与润滑膏的疗效进行了对比，结果表明局部激素的使用并没有优于润滑膏[26]，使用局部睾酮的维持治疗，与安慰剂相比，睾酮反而加重症状和体征[27]，且长期使用睾酮可能出现男性化等问题。因此，已不再推荐使用性激素治疗。

5.3 物理治疗

5.3.1 聚焦超声治疗

有研究表明，外阴硬化性苔藓是继发于真皮层微血管病变的一种退行性病变，聚焦超声治疗通过将超声波聚焦到病变的真皮层，利用热效应、空化效应、声化学效应等，破坏神经末梢，打破对于搔抓-瘙痒的恶性循环，同时可以提高局部微血管内皮细胞的通透性，促进血管生成，改善毛细血管和神经末梢的营养状况，改变组织生长的局部微环境，促进组织再生，从而逐步达到缓解瘙痒症状，改善外阴皮肤条件的目的[28]。Wu等[29]使用聚焦超声对136名患者进行治疗及随访，术后10名患者出现局部浅II°烧伤，使用烧伤膏后均好转，无严重并发症发生，随访12-60月，其中68名患者症状完全消失，59名患者症状明显好转，有效率达93.38%，9名患者无明显改善，对其中7人进行再次治疗，症状和体征均得到改善。Ye等[30]人对950名患者进行聚焦超声治疗的患者进行回顾性疗效分析，治疗后3个月，42.2%的患者达到完全缓解，56.1%的患者症状明显改善，仅1.7%患者无明显改善，最长随访时间超过4年，远期随访复发率为9.4%。由于大样本长期随访资料有限，对于治疗剂量学、远期疗效及复发再治疗等问题，仍需进一步研究。

5.3.2 光动力学治疗

光动力学治疗是利用某些外源性光敏剂如血卟啉等，被皮肤病变组织摄取后，采用特定波长光的照射，通过氧气的参与，发生光敏化反应，从而破坏光敏剂所在的病变组织，对周边正常组织损伤较小，达到治疗的目的。有临床研究表明，光动力学治疗可以改善外阴瘙痒及皮肤条件，特别是对于药物治疗无效的患者[31]。Agnieszka等[32]对102名外阴硬化性苔藓的女性进行光动力学治疗，病变部位局部涂抹5% 5-氨基乙酰丙酸以凝胶，采用卤素灯照射病变部位10min，每周一次，重复10次。39名患者在治疗过程中出现治疗区“针刺样”不适，12例出现局部肿胀，数小时后自行消退。随访1年，有效率达87.25%，外阴镜可观察到78.95%的患者皮下瘀斑和血管扩张明显减少，70.97%的患者皮肤溃疡和皲裂较前好转。有学者对光动力学治疗进行系统性评价，纳入337例女性患者，进一步证实了治疗的有效性[33]。尽管如此，目前的研究仍然有限，为明确近期和远期疗效，需要更多的临床数据支持。

5.3.3 冷冻治疗

冷冻治疗多采用液氮冷冻，外阴病变组织冷冻损伤后，可调节局部的免疫反应，提高修复创伤组织的能力，从而起到止痒和改善外阴皮肤条件的作用。Kastner U等[34]对9名幼女和22名女性进行冷冻治疗，术后症状及体征明显改善，副作用较小。

5.3.4 激光治疗

CO2激光消融是目前较常用的激光治疗方法之一，目的是破坏病灶所在的上皮和乳头状真皮，位于其中的神经末梢被破坏后，阻断了瘙痒-搔抓的恶性循环，随后周边正常组织上皮向病变部位生长，使得重新上皮化，手术多无明显瘢痕形成。一个小样本病例报告了4例糖皮质激素无效的患者，采用CO2激光治疗后病灶消退，术后继续使用糖皮质激素维持治疗，病情控制满意[35]。对于继发于外阴硬化性苔藓的阴蒂包茎患者，有研究对其进行CO2激光治疗，将覆盖在阴蒂表面的皮肤粘连病灶分开，术后继续使用药物维持治疗，治疗20例中，随访10年仅有3例患者再次形成粘连，疗效满意[28]。钕钇铝石榴石（Nd：YAG）或掺铒钇铝石榴石（Er：YAG）激光具有较好的穿透深度，可以在病变的真皮中诱导热反应，较少引起对敏感外阴区的表皮造成不适或损伤。有学者通过随机对照试验，将钕钇铝石榴石（Nd：YAG）激光与倍他米松治疗进行疗效对比，术后1月、3月随访发现激光治疗在症状和体征改善优于糖皮质激素[36]。Hobson等[37]报道了两例难治性外阴硬化性苔藓病例，使用糖皮质激素治疗无效，采取Er：YAG激光进行治疗，皮肤角化情况明显改善，术后使用糖皮质激素维持治疗，随访至术后1年，病情控制较好。临床上不推荐激光作为常规治疗方式[38]，若其他方法治疗无效，可考虑使用此法。

5.4 手术治疗

手术治疗可分为粘连分离手术及切除手术。分离粘连手术适用于发生外阴严重粘连，影响性生活或排尿，术后可能出现病灶复发或局形成瘢痕组织，远期仍可再次形成组织结构的粘连。切除手术适用于外阴上皮内瘤变或恶变倾向。

5.5 其他方法

5.5.1 脂肪移植

由于脂肪组织中存在干、祖细胞，这些细胞可以分化为间充质细胞，产生免疫调节和抗炎效应，最终达到抑制纤维化，促进细胞外基质的重塑。有学者对36名一线方案治疗失败的外阴硬化性苔藓患者进行了脂肪移植手术，术后94%患者外阴皮肤瘙痒及粘膜的营养状况有所改善[39]。由于研究病例数量少，确切疗效还需大样本病例研究，仅可尝试用于一线治疗方案失败或严重外阴生理结构异常的外阴硬化性苔藓患者的替代治疗。

5.5.2 富血小板血浆皮下注射

富血小板血浆中含有大量生长因子及蛋白质，这些物质在调节间充质细胞增殖和细胞外基质合成中起重要作用，促进外阴组织愈合过程。有研究对15名患者进行富血浆血小板进行皮下注射，12周后对比术前及术后的皮肤病理学、临床症状均有所改善[40]。由于研究样本量少，缺乏空白对照组及长期随访结果，对于治疗有效性丞待进一步验证[41]。

6 随访管理

外阴硬化性苔藓由于根治困难，易复发，远期可向上皮内瘤变或外阴癌转化，其发生率约为3.5%[42]，因此需进行长期临床随访管理。在药物治疗3个月后可进行初步疗效评价，对于控制欠佳的患者可适当增加随访次数。对于控制较好的患者，推荐每年进行随访，若出现瘤变倾向，需及时进行活检明确诊断，必要时手术治疗。

7 结语

外阴硬化性苔藓是一种难治性外阴皮肤疾病，病因较复杂，与遗传、免疫、内分泌等多因素相关，以外阴色素减退及剧烈瘙痒为主要表现，早期症状体征不典型，往往被忽略或误诊为生殖道炎症，若排除生殖系统炎症后，仍表现慢性瘙痒，需考虑该疾病。典型患者确诊可根据临床表现，不典型患者需进行病理活检。治疗方法较多，但均不能根治。药物治疗包括糖皮质激素、局部钙调磷酸酶抑制剂等，疗效确切。物理治疗包括聚焦超声、光动力学治疗、激光治疗等。较新的治疗方法包括脂肪移植、富血小板血浆皮下注射等，免疫调节可能成为该疾病治疗的新的方向。由于易复发、可向上皮内瘤变转化的特点，应根据对疾病控制情况，进行终生随访。