雌孕激素受体-子宫内膜癌可能的生物标志物

任思玲，牟晓玲

（重庆医科大学附属第一医院，重庆）

0 引言

子宫内膜癌是发展中国家第二常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20%～30%，发病率仅次于宫颈癌，近年子宫内膜癌发病率呈现上升趋势。根据2014 年女性生殖器官肿瘤WHO 分类分为：Ⅰ型：又称雌激素依赖型，绝经前及围绝经期妇女多见，分期早，通常被认为是持续暴露在内源性和外源性的雌激素刺激作用下并且无孕激素拮抗的结果，导致子宫内膜增生最终导致内膜癌，一般预后较好。典型组织学类型有子宫内膜样腺癌1 级和2 级、黏液型，对激素治疗有反应。Ⅱ型：又称非雌激素依赖型，多发生在绝经后妇女，对雌激素的依赖性较小，预后较差。包括子宫内膜样癌3 级、子宫内膜浆液样癌、透明细胞和未分化癌及癌肉瘤等[1-2]。子宫内膜癌的主要治疗包括子宫和双侧输卵管卵巢切除术和/或部分网膜切除术以及必要时的盆腔及腹主动脉淋巴结切除术。根据患者年龄、国际妇产科联合会（FIGO）的分期、组织学类型、肿瘤分级、肌层侵犯、淋巴血管间隙侵犯等高危因素推荐辅助治疗[3-4]。

1 内膜癌的高危因素

Ⅱ型内膜癌、深肌层浸润、宫颈间质浸润、年龄（＞60 岁）、肿瘤大小（病灶＞2 cm）、肥胖、初潮年龄早及绝经年龄晚、淋巴结转移、脉管浸润、病变累及子宫下段等。为了改善患者预后，医师需要判断这些高危因素进行适当的个体化治疗[5]。然而，约20%原诊断为低风险的患者在5 年内会发展为复发性疾病，因此这些因素不能准确地识别出所有高危患者。目前内膜癌尚缺乏有效的生物标记物，然而雌孕激素受体似乎是较为有希望将来可以写进指南的生物标记物。

2 雌孕激素受体与内膜癌

2.1 雌孕激素受体与内膜疾病的病理生理作用机制

雌孕激素受体是核心受体[6]，雌激素受体属甾体激素受体超家族成员，存在ERα 和ERβ 两种亚型，由不同的基因编码，ERβ 可能在组织正常分化和雌激素生理效应的调节中起作用，而ERα mRNA 的过度表达可能在乳腺癌及子宫内膜癌变中起重要作用。孕激素受体包括PRα 和PRβ 两种亚型，PRα 可使孕激素拮抗剂产生抗雌激素作用。当雌激素与孕激素的作用不平衡时，子宫内膜会经历一个无序增生的阶段，最终导致子宫内膜不典型增生，持续刺激增殖并诱发基因突变从而出现肿瘤克隆，引起致癌作用，大多数非典型增生和分化良好的子宫内膜样癌高表达雌孕激素受体。

2.2 不同类型内膜癌中雌孕激素受体丢失可能存在的分子机制

众所周知的，两种类型的肿瘤可能存在雌孕激素受体丢失的不同机制。在临床工作当中，混合型肿瘤存在于相当一部分瘤体中，或由于肿瘤的异质性，病理专家对同一肿瘤组织类型和分级的诊断可能不同步，导致对疾病预后的评估和治疗带来挑战[7-10]，如一些高等级的子宫内膜癌可能起源于低等级的子宫内膜样癌[11]，虽然其中一些可能不是雌激素依赖性的[12]，但在大约70%的高级别内膜样癌、40%～60%的浆液性癌和10%的透明细胞性癌中发现了激素受体的表达[13-14]。因此，相比简单的分为激素依赖型和非激素依赖型肿瘤，我们可能需要进行更全面、谨慎的解释。在乳腺癌中，ESR1 和PGR 基因的多态性已被证实与乳腺癌雌孕激素表达以及预后相关[15-16]。目前，雌孕激素受体在子宫内膜癌中的丢失机制尚未得到广泛研究。最近一项研究显示，在对373 例子宫内膜癌进行了基因、蛋白质组的整合鉴定后发现，子宫浆液性肿瘤和25%的高级别内膜肿瘤中存在有广泛的拷贝数改变和低雌孕激素表达。而大多数子宫内膜样肿瘤几乎没有拷贝数改变，主要表现为基因稳定和雌激素信号的激活[17]。有研究显示，ESR1 和PGR 基因的表达被发现与雌孕激素受体表达显著相关[18]。He D 等[19]从TCGA 数据库中分析了544 例DNMT3A/3B mRNA 表达和子宫内膜癌中ESR1/PGR 甲基化与预后的关系，发现DNMT3A/3B 过表达与内膜样癌中ESR1/PGR 高甲基化、雌孕激素受体低表达及低生存率显著相关，拷贝数的缺失相对次要，而突变对低表达的影响较小。而这一机制在非内膜样癌中可能是不同的，ESR1 的缺失和畸变可能对雌激素受体下调的影响发挥着更重要的作用，对于低孕激素受体的表达，甲基化仍然有很大的影响。但目前雌孕激素受体的下调机制仍然需要更深层次的研究。

2.3 雌孕激素受体免疫组化表达与内膜癌预后

在许多人的研究中，发现雌孕激素受体缺失是一个强有力的预后独立危险因素。在Smith 等[20]的研究中，通过对260 例内膜癌雌孕激素受体表达切点的分析对预后进行了研究，结果显示低雌孕激素受体表达与肿瘤相关死亡率增高相关。在Busch 等[21]对360 例子宫内膜癌患者的研究中提到，雌孕激素受体表达与癌症特异性生存相关。一项包括7119项术前雌激素受体表达状态和5502 项术前孕激素受体表达状态的Meta 分析中，较高水平的雌孕激素受体表达与较长的总生存率和无病生存率相关。有研究中，雌孕激素受体表达阴性的低风险内膜腺癌患者仍然获得了较差的预后[22]。

3 总结

目前雌孕激素受体缺失或者下调对内膜癌患者临床结局的影响引起了广大学者的高度重视。雌孕激素受体缺失的女性应该引起高度的临床关注，如低风险患者术后可能需要重新评估辅助治疗，而不是简单的观察，中高危风险的患者可能需要更频繁的随访或更有效的治疗方案[23]。此外，雌孕激素受体丢失的年轻患者要求保留生育能力的治疗时临床医师应该谨慎决策，而对于激素受体高表达的二型或者晚期内膜癌患者激素治疗应该被重新重视。