亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的效果分析

胡萌，席晓平，杨海平

河南科技大学第一附属医院血液科，河南 洛阳471000

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是特殊类型急性白血病，以出血和血细胞减少为主要临床表现，占急性髓性白血病的13.6%[1]。诱导细胞分化是临床治疗APL的主要策略。全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）通过抑制APL细胞特异性分化，短期疗效明显，完全缓解率高达90%[2]，但接受ATRA治疗的APL患者复发率较高，已成为APL患者化疗失败的主要原因之一。亚砷酸可诱导APL细胞凋亡并减少ATRA细胞产生耐药性，可安全、有效地用于复发及难治性APL的治疗，降低复发率。为提高APL患者的临床治疗效果，本研究探讨ATRA联合亚砷酸在APL患者中的临床疗效和安全性，为APL的临床治疗提供理论依据和决策参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年至2018年3月河南科技大学第一附属医院收治的APL初诊患者。纳入标准：符合《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南》[4]中关于APL的诊断标准；均完善了血常规、骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检测；临床资料完整。排除标准：严重内科疾病；合并其他系统肿瘤；对治疗药物过敏；治疗期间因化疗不良反应而终止治疗。依据纳入和排除标准本研究共纳入102例APL患者，其中男37例，女65例；年龄15～76岁，平均年龄为（46.24±3.28）岁；高危（白细胞＞10×109/L）28例，低危（白细胞≤10×109/L）74例。

1.2 治疗方法

诱导治疗：ATRA分两次口服，每天20 mg/m2；亚砷酸0.16 mg/kg，静脉滴注，直至血液学完全缓解。巩固治疗：巩固化疗2～3个疗程。维持治疗：ATRA、亚砷酸和柔红霉素为主的化疗交替进行，3个月为1个周期，共8个周期。治疗期间同时予以保肝、护胃、止呕止吐等支持对症治疗。

1.3 观察指标

诱导治疗后或巩固治疗前，评估患者的近期疗效，包括骨髓形态、染色体及早幼粒细胞白血病（promyelocytic leukemia，PML）-维甲酸受体α（retinoic acid receptor α，RARα）基因融合基因表达情况；通过骨髓穿刺评估临床疗效[5]：完全缓解（complete response，CR），无白血病细胞浸润所致的症状和体征，或无髓外白血病浸润；生活正常或接近正常；血红蛋白≥100 g/L（男），或≥90 g/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板绝对值≥100×109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞；骨髓分类原始细胞不超过5%，亦不能见到形态学上明显的白血病细胞。部分缓解（partial remission，PR），骨髓中原始细胞＞5%且≤20%，或临床、血象中有一项未达完全缓解标准。未缓解（non-remission，NR），临床、血常规及骨髓象3项均未达到完全缓解的标准，骨髓白血病细胞＞20%，包括治疗无效者。记录患CR时间、早期死亡情况。

对所有患者采用门诊复诊、电话随访，随访日期截止至患者死亡或2020年3月31日，记录随访期间患者死亡、复发和药物的不良反应等。总生存（overall survival，OS）指自诊断至随访截止日期为止；无事件生存（event-free survival，EFS）指自诊断至第一次事件或随访截止期；记录OS率、EFS率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示；计数资料以例数和率（%）表示。

2 结果

2.1 近期疗效

102例初治APL患者经ATRA和亚砷酸双诱导结合化疗后，CR率为94.12%（96//102），达CR中位时间为（26.38±3.58）天，PML-RARα融合基因转阴率为95.54%，3个疗程巩固治疗后，PML-RARα基因转阴率为100%。诱导治疗期间死亡4例，其中颅内出血3例，呼吸衰竭1例。

2.2 远期疗效

102例患者，随访1年复发2例，随访2年复发6例，截止2020年3月，OS率为95.09%，EFS率为87.25%。

2.3 不良反应情况

弥散性血管内凝血总发生率为10.20%（10/98）；ATRA综合征发生率为11.22%（11/98），表现为不同程度发热、气促、胸膜渗出，给予减少维甲酸剂量，同时使用静脉注射地塞米松10 mg治疗，联合吸氧、利尿等对症处理，11例患者症状均得到缓解；心肌损害发生率为9.18%（9/98），给予适当补充钾镁离子及营养心肌治疗；肝功能异常发生率4.08%（4/98），临床中监测肝功能指标，转氨酶超过正常值3倍，暂停亚砷酸治疗；头痛6.12%（6/98），关节酸痛5.10%（5/98）；皮疹3.06%（3/98）；恶心、呕吐等上消化系统不良反应发生率为14.28%（14/98），重症给予对症干预治疗。

3 讨论

APL患者以（t12；17）（q22；q12）易位为特征，形成PML-RARα融合基因。PML-RARα是APL发病的分子细胞遗传学基础，可通过抑制转录的方式导致白细胞成熟障碍分化阻滞，影响髓系分化、增殖、凋亡及DNA复制和修复，最终导致APL的发生[6]。PML-RARα的降解是APL治疗的关键。

ATRA作用于PML-RARα融合基因的RARα部分，恢复野生型RAR和PML基因功能，诱导早幼粒细胞向粒细胞分化成熟，减少凝血物质的释放，诱导治疗的完全缓解率达到96.4%，但高危患者早期病死率及复发率较高，在诱导期更易出现弥散性血管内凝血[7]。同时长期单独应用ATRA存在缓解维持时间短、导致耐药问题，对于ATRA耐药的APL患者应考虑使用其他药物。

亚砷酸可加速维甲酸与其受体融合，通过下调APL细胞中B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）基因的表达从而诱导细胞凋亡，降解肿瘤蛋白诱导疾病缓解，被推荐为APL的一线治疗药物。砷剂在APL中的应用具有安全性，治疗阶段血砷浓度均可维持在有效范围，且价格便宜，降低了患者的经济负担[8]。

与ATRA或亚砷单用相比，ATRA联合亚砷酸彻底改变了APL的治疗方法，对于清除早幼粒细胞白血病克隆存在协同作用，从而使缓解更迅速，PML-RARα转录水平更低，提高了临床疗效。预计将有80%～90%的患者通过ATRA、亚砷酸和（或）化疗联合治疗达到治愈[9]。ATRA联合亚砷酸维持治疗对低中危组APL患者是有益的，可降低复发风险，显著提高无复发生存率，同时降低3～4级中性粒细胞减少的发生率[10]。吴雅雪等[11]采用亚砷酸、ATRA联合小剂量蒽环类药物诱导治疗初诊APL患者，结果显示，PML-RARα基因转阴率为88.9%，2年总生存率为98.4%，无进展生存率为94.5%，复发率为4.5%，骨髓抑制、输血依赖、感染风险等均较低。王卓等[12]采用ATRA联合亚砷酸治疗儿童APL初治患者，总CR率为98.0%，9年EFS率为（96.0±3.0）%，OS率为（97.7±2.2）%。苏伊拉等[13]采用亚砷酸联合ATRA治疗初治低中危成年APL患者，结果显示，患者达到CR的速度更快，PML-RARα转阴率较高，新鲜冷冻血浆输注量及血小板输注量减少，明显改善了患者的生活质量。

本研究结果显示，102例患者中，早期死亡4例，早期死亡率为3.93%。早期死亡也是目前制约APL治疗和改善患者预后的最主要障碍，老年和年轻患者的早期死亡率分别为23.74和11.85%，出血是老年患者早期死亡的主要原因，其次是感染和分化综合征[14]。研究显示，年龄＞52岁、白细胞计数＞10×109/L、血小板计数≤10×109/L、乳酸脱氢酶水平＞500 U/L是患者早期死亡的独立危险因素，应加强对危险因素的重视，如治疗期间加强感染的预防及控制[14]。分化综合征是ATRA治疗APL过程中对生命有潜在威胁的并发症，过度的炎性反应、细胞因子、细胞浸润及蛋白酶的分泌在分化综合征中均发挥重要作用。凝血因子大量消耗存在凝血功能异常是APL患者严重出血的重要原因。临床治疗期间严密评估、监测与随访，早期识别和处理并发症，针对高危因素人群采取个体化治疗措施，可降低不良反应的发生率。

维持高EFS率和OS率，减少患者的支出和提高生活质量是APL治疗目的。Chen等[15]从中国医疗保健系统的角度分析，首次系统评价亚砷酸联合ATRA治疗初诊APL患者的长期经济影响，结果显示，与ATRA+化疗方案策略相比，亚砷酸+ATRA方案对出诊APL的患者具有成本效益。