沙库巴曲缬沙坦临床应用前景

邓小伟，苏立

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)在全世界都有较高发病率和死亡率，对医疗卫生保健费用产生巨大负担[1]。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗 剂 (mineralocorticoid-receptor antagonists，MRA)共同构成了慢性心力衰竭药物治疗的基石，联合治疗可明显减少心衰死亡风险、改善慢性心力衰竭患者预后，但随着我国人口老龄化，心力衰竭患病率及死亡率呈明显升高，目前我国心衰患病率居高不下，而心衰患者在应用合理、充分的“金三角”药物治疗方案下，慢性心衰患者的长期生存率仍然不超过50%[2]。慢性心衰治疗之路任重而道远，在此背景下，提出了分析心衰患者的复发性非致死性事件以及致死性事件可以作为该疾病的真实负担和治疗效果的更好方法。因此，2015年开始，Mogensen等进行ARNI对比ACEI对治疗心衰患者预后改善的PARADIGM-HF研究，结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可明显降低主要复合终点风险达20%[3]，且不良反应无明显增加，基于该研究结果，欧美等心衰指南推荐ARNI用于慢性心衰患者，2018年出版的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中也指出对于能耐受ACEI/ARB患者，推荐以ARNI替换ACEI/ARB用于治疗射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，以得到更多获益。ARNI成为当下心衰治疗的热点，同时在越来越多的试验及临床研究中，发现ARNI不仅可用于射血分数降低的心力衰竭，包括射血分数保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)、高血压、慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)等疾病治疗中也展现出更好地前景，本文拟关于沙库巴曲缬沙坦的作用机制及相关研究进展做一综述。

1 作用机制

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)是心衰治疗的重要靶点，RAAS系统激活引起心室重构是导致心衰发病的重要病理生理机制[4]，血管紧张素转换酶抑制剂可减轻心衰和心肌梗死后患者的心室重构并改善心室功能[5]，对于不能耐受ACEI患者可选择ARB类药物替代[6]。随着ACEI/ARB类药物在心衰患者治疗过程的广泛获益也说明了治疗策略的正确性。尿钠肽(Natriuretic peptides，NPs)共三种，分为心房利钠肽(atrial NP，ANP)、脑型尿钠肽(brain (or B-type) NP，BNP)及C型尿钠胎(C-type NP，CNP)[7]，其中ANP与BNP具有排钠利尿、扩张血管、抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin System，RAS)等作用[8]，心衰发作期间循环中利钠肽水平明显升高，但相对于过度激活的肾素-血管紧张素等神经激素水平却仍现不足；脑啡肽酶(Neprilysin，NEP)是降解利钠肽和其他血管活性肽，比如血管紧张素、缓激肽、内皮素和P物质的关键酶，而脑啡肽酶抑制剂(inhibition of Neprilysin，NEPI)在提高利钠肽浓度的同时，也起到抑制了血管紧张素II的分解的作用，从而导致对RAS系统的抑制作用被减弱[9,10]。NEPI与ACEI都会抑制缓激肽的降解，两者结合后导致了血管神经性水肿的风险大大提高[11]，以此为基础，诺华公司研发的沙库巴曲缬沙坦采用了NEPI与ARB以1：1摩尔比例结合的钠盐复合物[12]，通过临床研究表明，这种ARNI既满足提高利钠肽水平的作用，比如排钠利尿、扩张血管、预防及逆转心脏重构等，又避免了增加血管神经性水肿的风险[10,11,13]。

2 沙库巴曲的研究进展

2.1 在HFrEF中的应用

在2018版中国心力衰竭诊疗指南中，根据左室射 血 分 数 (left ventricular ejection fraction，LVEF)，心力衰竭被划分为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF，LVEF＜40%)、射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF：40～49%)及射血分数保留的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)，据统计，其中HFrEF患者发病率接近50%左右[1]。PARADIGM-HF[3]试验是一项前瞻性、随机、双盲研究，主要纳入研究对象为年龄≥18岁、纽约心功能II-IV级、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤ 40%(后 修 改 为 35%)、血浆BNP水平≥150pg/mL或N末端BNP前体水平≥600pg/mL的8399名患者随机分组，之前至少接受4周的依那普利(10mg/d)或同等剂量的ACEI或ARB类药物治疗，同时接受其他推荐的合理心衰治疗，分别接受沙库巴曲缬沙坦(目标剂量200mg，bid)或依那普利(目标剂量10mg，bid)治疗，观察终点指标为因心衰住院或因心血管病变死亡，随访中位数达27个月。结果显示，沙库巴曲缬沙坦组比依那普利组减少了因心衰再住院及心血管死亡风险达20%[hazard ratio(HR)0.80，95% confidence interval(CI) 0.73-0.87，P＜0.001]，其中心衰住院风险降低21%(HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)，心血管死亡风险降低 20%(HR 0.80，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)。并且沙库巴曲缬沙坦组的高钾血症、肾损害、咳嗽等不良事件发生率不高于依那普利组，而血管性水肿发生率两组无显著差异，提示沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利更够进一步改善症状及预后而不增加风险。

2.2 在HFpEF中的应用

射血分数保留的心力衰竭是指利用经胸超声心动图监测LVEF≥50%的心力衰竭，大量流行病学研究表明，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的患者发病率较高，甚至可以达到50%以上[1]，导致患者生活质量的下降和较高的住院率，其再入院、残疾和出院后症状的风险堪比射血分数降低的心力衰竭患者[14]。然而相比于射血分数降低的心力衰竭治疗手段的进展，HFpEF的治疗结果在过去几十年没有明显改善，我们仍然缺乏有效的治疗方法来治疗该疾病[15]。基于此背景下，展开了包括PARAGON-HF在内的数项关于HFpEF治疗的临床试验。PARAGON-HF[16]是一项随机、双盲、活性药物对照的多中心的III期临床试验，共纳入43个国家的4822名HFpEF患者，针对LVEF≥45%的人群，主要观察终点为心血管死亡及总心衰住院指标，研究对比沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在HFpEF患者中疗效性和安全性。研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦相比于缬沙坦降低主要终点风险13%(HR=0.87，P=0.059)，两组的总体差距不具有统计学意义，但通过对亚组人群数据分析发现与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组可明显降低女性HFpEF患者的住院率以达到改善预后的效果[17]，并且启用时间越早获益越大，同时在完成随访中堪萨斯城心肌病问卷后发现，在第8个月时，沙库巴曲缬沙坦组相比于缬沙坦组改善纽约心功能分级(OR=1.45，P=0.004)。这证实了沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的获益，对心衰患者的临床治疗具有指导意义。

2.3 在肺高血压中的应用

在海平面水平、静息状态下，利用右心导管仪器测得肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg称为肺高血压。左心衰是导致肺动脉高压最常见的病因，左心疾病相关性肺动脉高压( Pulmonary hypertension associated with left heart disease，PH-LHD)多发于HFrEF患者，相比较于肺动脉压力正常的HFrEF患者其预后更差。数项动物研究结果提示ARNI对于肺高压及右心功能不全有潜在治疗效果[18,19]。Adrian等[20]进行的一项小型随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT)，共纳入 21 位肺动脉高压患者，随机分为脑啡肽酶抑制剂组和安慰剂对照组，进行为期14天的安全性和有效性评估，结果显示：脑啡肽酶抑制剂组的血浆心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)浓度较对照组增加了79%，而cGMP水平增加106%，同时肺血管阻力下降14%，期间未出现严重不良反应，证实了脑啡肽酶抑制剂可能对肺动脉高压治疗有效。

2.4 在高血压的应用

高血压是我国最常见的慢性病之一，而高血压控制不佳往往导致继发心脑血管疾病。Dena[21]对纳入613815名参与者的123项研究的荟萃分析发现：高血压患者收缩压每降低10mmHg可显著降低重大心血管疾病事件的风险。近期，一项纳入6028研究对象的荟萃分析表明，与ARBs相比，200mg沙库巴曲缬沙坦使收缩压和舒张压降低 4.62 mmHg(95%CI：3.33～5.90，P＜0.001) 和 2.13mmHg(95%CI：1.69～2.57，P＜0.001)，400mg沙库巴曲缬沙坦可使收缩压和舒张压分别降低5.50 mmHg (95%CI：2.94～8.07，P＜0.001)和 2.51 mmHg(95%CI：1.80～3.21，P＜ 0.001)，且与 ARBs或安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦组的不良反应无明显增加[22]。

Deanna[23]等开展的一项随机、双盲、多中心临床试验，共纳入376例轻中度高血压患者，将服用奥美沙坦4周后血压仍控制不佳者按1：1随机分入沙库巴曲缬沙坦组及奥美沙坦组，结果显示对于奥美沙坦反应不充分的患者，沙库巴曲缬沙坦200mg比奥美沙坦20mg显示出更有效的降压效果。2017年，Schmieder[29]等对114例轻中度高血压中老年患者进行为期52周的研究发现，相比于奥美沙坦，52周后沙库巴曲缬沙坦组患者左室质量明显降低，已有研究表明，左室肥厚的降低与心血管预后改善有关，并可降低心血管疾病相关发病率及死亡率[25]。由此，沙库巴曲缬沙坦在高血压治疗及预后方面有着良好的前景。

2.5 在慢性肾病的应用

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指多种原因引起的肾脏功能和结构障碍的慢性病变。近些年数据统计我国成年人CKD患病率已高达10.8%，且患病率呈逐年上升，现已成为全球重要的公共卫生问题之一[26]。2016年，Ayalasomayajula等[27]通过研究轻中重度肾功能不全患者对沙库巴曲缬沙坦的药代动力学，结果显示肾功能不全患者对沙库巴曲缬沙坦耐受良好。2019年，Estarellita[28]等进行以高血压糖尿病大鼠为模型的动物实验，结果显示，相比于对照组，沙库巴曲缬沙坦组大鼠可维持有效肾血流(10.7vs6.5mL/min；P＜0.05)，同时肾小球滤过率 (glomerular filtration rate，GFR)也观察到同样的趋势 (2.1vs1.4mL/min；P=0.1)，并沙库巴曲缬沙坦组显示更高的肌酐清除率，提示沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦更能减轻慢性肾缺血损伤及肾小球硬化。2017年，英国HARP-III合作小组开展一项多中心、双盲、随机对照试验，纳入414名慢性肾病患者，将比较沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦服用后GFR、蛋白尿等变化及安全性等信息[29]。可见沙库巴曲缬沙坦在慢性肾病治疗方面亦有研究前景。

3 小结与展望

沙库巴曲缬沙坦作为第一种应用于临床的双重作用机制的抗心衰治疗药物，是心力衰竭治疗方面取得的又一里程碑，其安全性及耐受性已经过大量试验研究证实。在治疗心力衰竭方面，相比于ACEI，沙库巴曲缬沙坦能明显降低HFrEF患者因心衰再住院及心血管死亡风险，明显改善其预后，且对于HFpEF患者，沙库巴曲缬沙坦依然能够明显获益。在治疗肺动脉高压方面，小样本随机实验表明沙库巴曲缬沙坦能降低肺动脉阻力，可能对治疗肺动脉高压有效。在治疗高血压方面，ARNI的降压效果相比于传统的ACEI及ARB也有一定优势，且对于降低左室肥厚等心血管预后改善由于奥美沙坦。此外，在治疗慢性肾病方面，沙库巴曲缬沙坦的安全性及耐受性有一定的依据，对于治疗慢性肾功能不全也展现其临床前景。

沙库巴曲缬沙坦但作为一类新药，目前对其认识、经验和应用可能还不够，相信随着更多研究与试验的开展，该药物更多的机制能被挖掘出来，为其的临床应用提供更多新的方向和策略，期待沙库巴曲缬沙坦在更多的临床应用开创一个更辉煌的未来。