创伤及术后应激反应

戴翰卿

(重庆医科大学附属第一医院，重庆)

1 神经内分泌反应

早在1954年Campbell等人就已经通过切除大鼠肾上腺实验证明糖皮质激素在应激反应中的重要作用[1,2]。Egdahl教授于1959年对全麻状态下的狗进行截肢手术，但保留了截断肢体的神经和血管，并对截断肢体远端予以创伤刺激，实验动物受到此种创伤刺激后仍能诱发应激反应，在结扎血管后实验结果不变；但在保留血管切断神经后，对实验动物予以创伤刺激，实验动物体内无明显应激反应，此实验证明传入神经—下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA轴)在创伤和手术后的应激反应发挥的重要作用[5]。1984年Bessey和Lowe等人通过对正常人类志愿者注射儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素，使志愿者相应激素水平达到应激状态平均水平，通过随访发现仅注射上述激素志愿者的应激反应远远弱于手术及创伤患者；但对志愿者注射除上述同等含量激素后，再于48h内注射生长抑素以拮抗胰岛素生成，志愿者很快出现明显的负氮平衡，该实验证明了胰岛素对术后代谢反应的强力调节作用[6,7]。Sato等人在心脏手术中，通过术中高糖-高胰岛实验证实了胰岛素抵抗与蛋白质分解呈正相关，且这种蛋白质分解过程不能通过补充氨基酸抑制，并且发现胰岛素抵抗是术后并发症增加的独立危险因素[16]。

2 葡萄糖脂肪代谢

损伤后脂肪代谢主要表现为脂肪酸分解增加，目前认为脂肪分解与交感系统兴奋有关，此外β受体激动剂也能刺激脂肪酸分解，α受体激动剂则会抑制脂肪酸分解[4]。血糖除受胰岛素及胰高血糖素调控外，还与葡萄糖转运蛋白有关：1-3型葡萄糖转运蛋白不受胰岛素浓度影响，其转运效率主要取决于血糖浓度，此类葡萄糖转运蛋白主要分布于神经系统、内皮细胞、肝脏细胞及血细胞表面；而4型葡萄糖转运蛋白为胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白，主要分布于肌肉，该类转运蛋白在应激状态下会出现细胞内吞，导致细胞表面的4型葡萄糖转运蛋白减少，进一步降低葡萄糖摄取效率，从而导致胰岛素抵抗发生[13]。

3 细胞因子

尽管神经内分泌系统反应被证实是导致创伤及手术应激相关的重要因素，但仍无法完全解释术后代谢变化原因。Cuthbertson发现大部分患者术后神经内分泌反应的变化仅限于24h内，但这些患者氮丢失高峰期却在术后数天才发生。Wilmore等人发现脊髓横断患者其横断部位远端发生创伤刺激仍会出现应激反应，之后发现即使是脑死亡患者，其受伤之后依然会因为创伤出现应激反应。这些均提示除神经内分泌系统反应外仍有其他因素可以导致应激反应及代谢变化[4]。1985年Cerami小组发现肿瘤坏死因子(TNF)及白细胞介素1(IL-1)可以导致急性炎症反应，且IL-1为内源性致热源，此发现说明细胞因子可能在创伤及术后应激反应中起重要作用。此后通过人体及动物研究发现TNF还会导致：1)部分组织代谢加快；2)HPA轴激活，高代谢反应，负氮平衡。体能高浓度的TNF可能导致严重的组织损伤及致死性休克。低浓度的IL-1对机体有保护作用，而过多的IL-1则会导致高热、低血压，并且可能通过激活泛素-溶酶体系统导致蛋白质分解增加。TNF和IL-1同时注射会出现协同反应[13,14]。然而仍有实验结果反对细胞因子和应激反应有关：1)在创伤或术后患者血液样本内仅发现IL-6，而未发现其它细胞因子；2)TNF等细胞因子直接注射后会很快被灭活，无法发挥长期效应；3)细胞因子含量与肌肉分解并没有显著相关性。随后的研究发现细胞因子不会直接导致机体全身反应，但会影响特定组织，从而进一步导致应激反应，如IL-8主要聚集在肺部，并导致肺部炎症反应；TNF主要出现在中枢神经系统(CNS)，并导致CNS损伤；IL-1则同时出现在肝脏、肺脏及CNS，并且作为内源性致热源可以直接刺激下丘脑导致发热；IL-6则出现在血液循环中并会刺激肝脏产生急性反应蛋白，因此IL-6也被认为是导致全身炎症反应的主要原因。而IL-10及转换生长因子β则能抑制炎症反应。致炎因子及抗炎因子之间的平衡很大程度影响了外伤及术后患者的应激反应[4]。

4 损伤部位局部反应

组织损伤部位在应激反应中起重要作用，损伤细胞释放的产物会通过趋化作用募集周围的中性粒细胞和单核细胞，这些炎症细胞除产生细胞因子外，还会产生血小板激活因子、氧自由基、氮氧化合物及花生四烯酸产物，从而改变局部血流情况、激活补体，进一步募集更多的中性粒细胞和单核细胞[9]。

5 消化系统反应

已有研究发现创伤后者手术后的患者全身的氮丢失量远远大于骨骼肌蛋白质分解的氮丢失量，这提示除骨骼肌外有其它器官在应激反应后出现了大量蛋白质分解[9]。目前认为这些蛋白质主要来源于消化系统，因为消化系统含有人体最丰富的蛋白质储存量，而且相对其他器官会出现更强烈持久的应激反应。除消化道功能变化外，应激后患者往往出现肠道通透性增加，这种通透性变化往往会导致肠道细菌移位及大量细菌内毒素入血，并进一步加重应激反应。已有研究证明谷氨酰胺可以直接给小肠提供能量，改善小肠功能及肠道通透性。

6 血管内皮改变

损伤处炎症细胞会通过旁分泌作用刺激内皮细胞分泌内皮素，内皮素会降低血流速度，并促进内皮细胞表达更多的中性粒细胞及单核细胞粘附因子，以此促进循环血液中炎症细胞聚集并粘附于损伤部位的内皮细胞。一旦炎症细胞粘附于内皮细胞，炎症细胞会释放细胞毒性蛋白酶、氧自由基、细胞因子等物质，导致血管通透性增加，同时损伤内皮细胞并激活补体。以上改变导致损伤部位高凝状态，缺血，严重损伤甚至可以导致休克及DIC[12]。随后的缺血-再灌注也会导致组织及血管内皮进一步损伤。

7 结论

损伤后应激反应是一个复杂综合的过程，其机理仍未被完全阐明，启动因素主要是神经内分泌系统激活及细胞因子释放，并导致多种激素、组织、器官变化。尽管应激反应很大程度上有利于机体生存，但过度的应激反应仍会导致组织严重损伤、休克、DIC等严重并发症发生。患者的最终结局取决于促炎及抗炎因子之间的平衡。尽管目前难以分辨应激反应中哪些因素对患者有利或者有害，且单一手段可能难以有效控制过度应激反应，但多模式干预措施已经显示能成功改善患者预后，减少患者住院时间及费用。除此之外，随着对应激反应更深入了解、手术技术改善及麻醉方式进步，无论是外伤或是术后损伤所导致的免疫抑制、心肺功能异常、凝血功能异常、消化道反应都能得到有效控制，甚至可能出现“无应激手术”[9,20]。