中医药干预肺部耐药菌的优势及相关机制研究

尹江涛 ，张颖，梁茂新，张立，武跃华，时艳杰，李国信∗

（1.辽宁中医药大学，辽宁沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属第二医院；3.辽宁中医药大学附属一院）

抗生素问世至今在帮助人类对抗细菌感染方面起到了重大作用，然而过度应用抗生素也导致了耐药菌的产生，目前应用抗生素治疗感染相关疾病效果不佳已经发展为全球性问题。单纯依靠抗生素的升级换代来对抗耐药菌是不现实的，而通过现代药理对中医药的研究表明，中草药具有多效应靶点、细菌难以对其产生耐药性、细菌耐药逆转剂等特点的广谱抗菌的作用［1］。我们通过考察近年来诸多医家用中医药理论指导呼吸系统耐药菌感染的治疗，通过相关文献对病因病机及辨证施治进行考察分析，为耐药菌导致的呼吸道感染的治疗提供中医理论依据。

1 呼吸系统耐药菌感染的证候及演变规律

呼吸系统耐药菌感染在中医古典文献中没有相关资料，大多学者认为呼吸系统耐药菌感染属外感疾病范畴，如外感六淫、外感疫毒、伏气温病等，其传变方式有三焦传变、六经传变以及卫气营血等理论。徐红日等［2］针对4 种常见耐药菌种（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药肺炎克雷伯杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌以及泛耐药鲍曼不动杆菌） 导致的老年人下呼吸道感染的中医四诊资料归纳分析，研究其证侯演变特点：痰热壅肺证为发病初期见证，可兼见肺胃热盛、邪在肺卫、热闭心包证，病情至中后期可转为气阴两虚。张雪等［3］对耐药菌株临床研究表明，耐药菌肺炎致病菌中以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌为主要的革兰阴性致病菌，金黄色葡萄球菌为主要的革兰阳性致病菌。而通过对证候学统计表明痰浊、阴虚、瘀血最为多见，有超半数患者3 个证候要素同时存在，虚实夹杂中超过六成患者以虚证偏重，而仅三成患者实证偏重。王亚晶［4］认为耐药菌感染的核心病机当为正虚和伏邪，其证候当以虚实夹杂为主，正虚是致病之本，故虚证多于实证，痰浊和瘀血为常见实证，气虚和阴虚为常见虚证。其中以气虚和痰浊最为常见，治疗当以扶正补虚兼以祛邪为主要治则。杨秀捷等［5－6］通过临床研究发现，因耐药鲍曼不动杆菌引发的下呼吸道感染的患者证候大多数以虚实夹杂证为主，不能单纯地分为虚证或实证，发病过程多表现为邪盛正虚之势，邪实以热郁证和痰阻证为主，正虚以气虚证和阴虚证为主。铜绿假单胞菌感染者的中医证候主要包括虚实夹杂证及实证，其中虚实夹杂证以阴虚热郁证和气虚痰阻证为主，两者共占半数以上，实证则以痰热郁阻证和痰瘀互阻证为主，占三分之一左右。范洪等［7］将真菌感染呼吸系统疾病中医辨证分为外寒内饮型、脾肾阳虚、痰湿内盛、肺热壅盛型，其中痰湿内盛型的真菌耐药率最高（65.7%），外寒内饮型的真菌耐药率最低（1.4%）。

通过上述研究可见，耐药菌感染以虚实夹杂证和虚证为主，实证占比较少，与正气不足相伴随的是耐药菌致病力更强，邪盛正虚之下，疾病不断发生演变，逐渐加重。临床上治疗耐药菌感染重点是抗生素的选择，在没有药敏试验指导的情况下抗生素临床应用的选择十分困难。近年来随中药药理的不断发展和技术手段的进步，人们对细菌产生耐药性的机制认识不断加深，中药对耐药菌株的体外、体内实验均有证据证明其抑菌作用，临床大多采用清热解毒类药物治疗耐药菌引起的肺部感染以逆转细菌抗药性，这在抗生素研发遭遇瓶颈的情况下，开拓了新的思路和方法。证候学的角度看，耐药菌对于本身体虚的患者更具有侵袭性，现实情况也是如此，虚实夹杂型患者更容易向虚症转化。

2 中药复方干预耐药菌的临床相关研究

临床上应用清热解毒类中药治疗耐药菌引发的呼吸道感染多兼顾扶助正气。熊艳云等［8］研究指出清热化痰法（陈皮5 g，法半夏10 g，薏苡仁30 g，竹茹30 g，芦根30 g，茯苓30 g，枳实10 g） 对于耐药菌感染引发的痰热郁肺型肺胀治疗作用明显，显著改善咳嗽咳痰等呼吸道症状。栾耀芳等［9］通过体外研究发现，以银花、桔梗、连翘等为主要成分的复方银翘散，具有清热解毒、辛凉解表之功效，对产超广谱β 内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、泛耐药铜绿假单胞菌（PDR－PA） 均有较强的抑制作用，其抑菌机制可能与破坏细胞膜、细胞壁及细胞内含物等有关。邓准洲［10］通过对比热毒宁、抗生素联用组及常规抗生素组发现，热毒宁组能有效调高抗生素抗感染效果，对于临床疗效及治愈率有明显促进作用。齐文升教授以伏邪理论为指导，应用清透法方剂，如清化方、新加达原散等治疗耐药菌引发感染发现，清透法对于患者耐药病原菌清除率、感染指标及重症患者预后均有显著改善［11－12］。陈波［13］在“肺与大肠相表里” 的理论支撑下指出呼吸机相关性肺炎且伴有耐药的患者可配合中药灌肠治疗，在抑制炎症反应的同时可以调节免疫、改善血供、改善肠道菌群，缓解肺脏排泄气体的负担。叶建红等［14］通过建立大鼠便秘模型发现，模型组的肠道需氧菌、真菌较正常对照组显著增多（P＜0.01），而厌氧菌显著减少（P＜0.01）。郑秀丽等［15］认为，肠病大鼠可出现呼吸道菌群的改变，而且肠病大鼠呼吸道和肠道的部分菌群出现同步增多或减少的相关性变化，故认为“肠病及肺” 病理生理状态与肠道菌群微生态的变化有密切关联性。有研究发现肠道菌群微生态平衡与肺组织乃至整个机体的免疫功能发挥相关，Th1、Th2 和抗炎调节性T 细胞参与了抗生素诱导的生态失调影响的系统免疫反应［16］。这些研究提示正常的肠道菌群可以维持免疫平衡，抑制炎症反应，而中药提取物的抑菌作用是未来深入研究的方向。清热解毒类中药现已证实具有明确的杀菌抑菌作用，提取中药所具有的杀菌抑菌成分与抗生素进行联合应用，在一定程度上能够逆转细菌的耐药性。

近年来临床关于中药复方治疗耐药菌的研究逐步增多，治疗方法逐步优化且呈现多样性趋势，在清热解毒基础上，应用清透法在祛邪同时透邪外出，通过应用祛邪扶正或中药与抗生素连用治疗耐药菌肺炎也收到了良好的效果。张良登等［17］在中医“肺与大肠相表里” 理论基础上通过对于肺－肠轴的研究从解剖学的同质性与免疫功能的调节作用角度进一步阐述了胃肠道慢性病与肺部慢性病的相关性，呼吸系统疾病的加重与肠道菌群的紊乱相关，说明了肠道菌群在肺与大肠之间具有重要的沟通作用。中医理论中对‘肺肠同病’早有论述如《素问·咳论》 曰：“肺咳不已，则大肠受之，大肠咳状，咳而遗矢。” 肺与肠道的相关性在临床症状上也有体现，如耐药菌致肺内感染患者多有便秘症状存在，针对其不同主症，中医通过辨证施治，对症治疗多有良好疗效；对有腹泻症状者，亦可通过调节肺气之宣发肃降进行治疗。肺气宣降失常则腑气通降不顺，肺热与肠失濡润息息相关，其病位之本在肺而标证在肠，正如《素灵微蕴》 云：“肺与大肠表里同气，肺气化精，滋灌大肠，则肠滑便易”。通过中医药调节肠道微生态，改善机体免疫机能，发挥中药多成分、多途径、多靶点优势是探索治疗呼吸道耐药菌的新途径。

3 中药干预耐药菌的抑菌机制及逆转细菌耐药性相关研究

细菌可以通过形成生物被膜、改变细菌外膜通透性、产生灭活酶、改变抗菌药物作用靶位、影响主动外排系统及交叉耐药等机制而产生耐药。有些中药能通过影响生物被膜和抑制主动外排泵从而抑制耐药菌的耐药性，黄瑞玉等［18］通过连翘水煎剂的研究发现，鲍曼不动杆菌的主动外排泵系统受抑制后耐药性降低。有些中药通过影响抗菌药灭活酶的产生而逆转细菌耐药性，王禹等［19］的研究表明，MRSA 经五倍子、浙贝母、黄芩、牡丹皮等复方中药含药血清处理后，对耐β－内酰胺类抗生素的敏感性明显提高。有些中药通过抑制生物膜，改变细胞壁和细胞膜的结构，也可降低细菌耐药性，刘艳［20］经研究发现，焦没食子酸、瑞香素、大黄酸及硫酸氢小檗碱等单体对耐药金黄色葡萄球菌及生物膜的产生可以产生抑制作用。

肺与大肠在人类胚胎发育的早期具有一致性和同源性，最初起源的一致性决定了肺和肠的相关性，在人类发育的三个不同时间段，肺与肠的基因表达在一定程度上都有密切联系，而经过研究发现两者之间又有共同的物质基础，在参与体内的细胞发育与分化、炎症反应的介导、修复损伤组织过程中有诸多共同物质参与其中［21］。《素问·皮部论》 曰：“是故百病之始生也，必先于皮毛，邪中之则腠理开，开则入客于络脉，留而不去，传入于经，留而不去，传入于腑，廪于肠胃。”；《灵枢·四时气》 曰：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠。”；《内经·至真要大论》 曰：“寒厥于肠，上冲胸中，甚则喘不能久立。”；《素问·痹论》 曰：“大肠痹者，数饮而出不得，中气喘争，时发飨泄。”；《灵枢·根结》曰：“肠胃摄辟，皮肤薄着，毛腠夭焦，予之死期。”。中医理论认为，肺系受邪可影响肠胃的病变，而肠道受邪，亦可以导致喘憋、胸闷、咳嗽等肺系症状；当肠道功能不良，不能传导水液，则肺主气司呼吸之功能亦受到影响。

因抗生素应用增多、甚至滥用造成的微生物产生耐药性是临床抗感染治疗面临的非常急切的问题。耐药菌使得临床用药更加棘手，在多重耐药菌感染、泛耐药感染甚至全耐药菌感染的情况下，由于微生态的失衡，医疗上可能出现无药可用。体内各个系统的免疫反应、代谢网络以及病理变化有着复杂的联系，中医的系统平衡观念对探索肺、肠道微生态的关联性有重要启示作用，在中医理论指导下应用中药治疗‘肺肠同病’，进而抑制耐药菌的耐药性甚至逆转耐药性有重要的临床应用价值。抗生素对于病原微生物的刺激几乎都是单一的，而几乎任何生物对任何单一的不良反应都容易很快适应，因而耐药也容易发生。如果能作用于病原微生物繁殖的不同环节，在病原微生物还没有对任何一种药物作用靶点产生适应能力之前就已经被消灭掉了，那么就不容易产生耐药性。这正是中药具有多组分、多途径、多靶点治疗耐药菌的优势所在。

4 中医药对耐药菌的认识和治疗原则

我们通过对临床病例的病机转化及演变特点发现，耐药菌引发的呼吸道感染大多在机体正气不足的情况下具备发病条件。邪毒在中医学中指的是引发疾病的因素，邪毒内伏被认为是诱发疾病的病因，与一般意义上的病邪不同，邪毒内伏具有深伏体内而不觉，邪毒内伏致病具有发病迟早不一，有缓有急，若发病则进展迅猛，毒性猛烈，造成病情急剧加重，且迁延反复难祛的临床特点［22］。耐药菌造成的肺炎与邪毒内伏发病特点类似，细菌感染经抗生素治疗后大部分被消灭而不能致病，当机体免疫机能下降或残存耐药菌进一步繁殖突变而发病，耐药菌致病后应用普通抗生素治疗困难，病情急剧发展，治疗效果不佳，最终死亡率上升。通过对呼吸系统耐药菌感染的证候及演变规律分析、中药单味药及复方干预耐药菌相关临床及实验室研究，我们认识到中药治疗耐药菌多在清热解毒基础上兼用补气、消痰、祛瘀之法或与抗生素联合应用，从而具备抑菌作用或使得耐药菌恢复对抗生素的敏感性。肺肠同治的基础在于肺和大肠菌群变化密切相关，传统的中医理论认为肺与大肠相表里，肺经和大肠经相互络属，二者相互配合完成人体的生理功能，肺肠同治符合中医脏腑一体观。在治疗肺部耐药菌过程中如能通过调节肠道菌群、改善肠道微生态、因势利导、引邪外出，使耐药菌在正常菌群作用下得到抑制、抗生素对药病菌的敏感性增强，最终可使机体内菌群重新动态平衡。

随着中医学的不断进步，对于耐药菌引起的感染的认识进一步加深，愈发认识到微生态的变化与中医正邪理论互相交叉，机体自我免疫力能够清除一部分定植细菌，当机体免疫力降低亦或细菌致病力增强，伏邪致病力足够强大，而自身机体正气不足则发病。在临床试验及科研研究中，基于伏邪理论治疗耐药菌在体内外及动物实验中收到一定疗效，在抑菌杀菌的同时不忘扶正，改善机体免疫状态，调节肠道菌群，发挥中药治疗耐药菌的优势，研究中医干预耐药菌及多重耐药菌的作用机制和通路，深入探索中医整体调节作用是未来的研究方向。