2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的中西医认识

王丽康，董建军，廖琳

(1.山东中医药大学，山东 济南；2.山东大学齐鲁医院，山东 济南；3.山东第一医科大学附属医院，山东 济南)

0 引言

糖尿病作为全球三大慢性疾病之一，严重威胁人类健康，其发病率也在逐年增加。根据国际糖尿病联盟(IDF)第9版统计结果[1]显示，2019年全球糖尿病患病率为9.3%(4.63亿人)，预计到2030年将上升到10.2%(5.78亿人)，到2045年全球将有10.9%(7亿人)患糖尿病，糖尿病患者中有二分之一(50.1%)不知道自己患有糖尿病。糖尿病作为一种常见的代谢性疾病，因体内持续高血糖状态引发全身一系列异常症状，其心、脑、肾、眼、神经及周围血管病变严重影响患者的生活质量和生命。研究发现，约50%的糖尿病患者死于大血管并发症，其中心血管并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因，而动脉粥样硬化是心血管疾病发生发展的前提，为其主要的病理改变。颈动脉是动脉粥样硬化的好发部位，因其位置表浅，易于探测，动脉内膜中层厚度(IMT)增厚是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的强力预测因子，因此可作为反应全身大血管病变的重要依据。因此怎样有效地预防并较早地发现、治疗糖尿病大血管病变显得尤为重要，中医学对糖尿病的认识最早，历代医家对糖尿病有深入的研究，采取积极有效的中、西医措施防治2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化，对降低2型糖尿病发生大血管并发症、降低糖尿病的医疗保健支出以及提高糖尿病患者的生活质量和生存率具有非常重要的意义。

1 中医对糖尿病的认识

1.1 病名

在世界医学史上，中医对于消渴病的认识最早，糖尿病属中医的“消渴”范畴。消渴最早见于《素问·奇病论》：“病有口甘者，病名为何？……名曰脾瘅”，“脾瘅......此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”又根据病因病机、症状的不同，《内经》中分别记载有“消瘅”、“肺消”、“膈消”、“消中”等多种名称，认为“内热”为其主要病机。汉代著名医家张仲景的《金匮要略》对本病有专篇论治记载并提出最早的治疗方药，“渴欲饮水，口干舌燥者，白虎加人参汤主之。”又曰：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之。”《外台秘要·消中消渴肾消》引《古今录验》对消渴病的临床特点进行了明确的论述，曰：“渴而饮水多，小便数......甜者，皆是消渴病也。”又有“每发即小便至甜”，“焦枯消瘦”。古代医家对其并发症也有明确记载，刘河间在《宣明论方·消渴总论》中提出“可变为雀目或内障”。《金匮要略》中提到：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外症身不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之。”中医学对于颈动脉粥样硬化有了深入的认识，但没有明确的中医病名，结合其发病的部位、原因、症状特点等，可归为“脉痹”范畴。“脉痹”始见于《黄帝内经》，《素问·痹论》曰：“痹在于脉则血凝而不流”，“痹或痛，或不痛，或不仁......其不痛不仁者，病久深，营卫之行涩，经络时疏，故不通。”，认为“血瘀”为其主要病因。李梃在《医学入门·搏风》中将痹分为“皮、脉、肌、筋、骨五痹”，其中颈动脉粥样硬化归属于“五体痹”中的“颈部脉痹”。因历史研究的局限性，糖尿病合并颈动脉粥样硬化在中医学中没有明确的病名，部分学者认为其属于“消渴病合并症”范畴。

1.2 病因

消渴病的病因复杂，早在两千多年《黄帝内经》提出“消渴”一名起，历代医家经过长期的认识和临床实践，对消渴病的病因病机已有了全面认识及论书记载。《素问·奇病论》：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”嗜食肥甘厚味，饮食失节，伤脾致使运化失司。《临证指南医案·三消》中指出：“心境愁郁，内火自燃，乃消证大病。”郁久化热化火，情志失调，耗伤阴津。糖尿病合并颈动脉粥样硬化多因消渴病嗜食肥甘厚味致使湿热困脾、郁久化热导致耗伤阴津、先天禀赋不足阴虚热盛，日久气阴耗伤，气血运行不畅，致使血脉闭塞，水湿、痰浊、瘀血结于脉中，血瘀贯穿始终，肝、脾、肾为主要病变脏腑，基本病机在于本虚标实。糖尿病合并颈动脉粥样硬化是糖尿病的进一步发展，由此可以看出，其中医证型与糖尿病的证型分布基本一致，阴虚为本，血瘀为标，其中以气阴两虚、血瘀脉络、湿热困脾三种证型常见。

1.2.1 气阴两虚

《黄帝内经》有云：“五脏皆柔弱，善病消瘅”，消渴病的基本病机为阴虚内热，阴虚为本，燥热为标。先天禀赋不足，肝、胃、肾阴虚，消渴日久，内热伤阴耗气，致使气阴两虚，正如《素问·阴阳应象大论》中提出：“壮火食气。”又《类经·阴阳类》曰：“请以釜观，得其象矣。夫水在釜中，下得阳火则水干，非水干也，水化气而去也；上加复固则水生，非水生也，气化水而流也......水气一体，于斯见矣。而人之精气亦犹是也。”津能化气，燥热伤津，故阴津亏损时，可导致气衰。气行则血行，阴虚耗气，致使气虚则无力推动血行，肝肾气虚，血液运行不畅，血脉瘀滞。《本草纲目》中指出：“故曰气者血之帅也。气升则升，气降则降；气热则行，气寒则凝。”

1.2.2 血瘀脉络

肝主疏泄，若肝气虚衰，肝失疏泄调达，则血液运行无力，致使气滞血瘀，正如孙思邈《千金备急要方》中提出：“气血瘀滞则痛，脉道阻塞则肿，久瘀而生热。”又王清任的《医林改错》曰：“血受热则煎熬成块”，日久燥热内生，易扰血分，血热瘀毒内蕴，痹阻脉络，致使脉道不通。

1.2.3 湿热困脾

脾主运化，主升清降浊，为制水之脏，嗜食肥甘厚味，饮食失节，易伤脾胃，若脾失健运，水液代谢失常，则水湿内生，正如《素问·至真要大论》说：“诸湿肿满，皆属于脾。”而湿为阴邪，易伤阳气，日久聚生内热，煎液成痰，湿性重浊黏滞，可停滞于脏腑经脉，聚湿生痰，痰热互结，阻止气血运行，致生瘀血。《临证指南医案》认为：“初病湿热在经，久则瘀热入络。”

2 西医发病机制研究

2.1 颈动脉斑块的形成

动脉粥样硬化(AS)在临床上多为无明显症状，但可以在几十年内隐匿发展[2]。现代医学认为，AS的发生是由于氧化的低密度脂蛋白积聚在内膜使其增厚，内皮细胞在其刺激下产生促炎因子，在单核细胞以及T淋巴细胞的共同参与下形成，可以同时发生在颈动脉及冠状动脉等处[3]。动脉内膜中层厚度(IMT)增厚是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的强力预测因子。大量流行病学研究及临床试验证实，IMT增加已成为心血管事件的独立危险因素，而诸如心肌梗死、脑卒中等都是动脉粥样硬化“终末期”人群[4]。研究发现，IMT可以预测ASCVD事件，但是只有颈动脉内-中膜厚度(cIMT)和股动脉IMT可以独立预测阻塞性冠脉事件，而cIMT的特异性(74%)、敏感性(76%)分别高于股动脉IMT的特异性(60%)、敏感性(70%)[5]。cIMT≥1.00mm被定义为颈动脉粥样硬化[6-7]。

颈动脉斑块的发病机制有不同的说法，很多学者认为脂肪异常作用于血管壁引起炎性反应是导致颈动脉粥样硬化发生发展的重要因素，此外，内皮损伤引起的氧化应激反应也促进了颈动脉粥样硬化的发生发展。Li X等人[8]发现内源性分子(如结晶胆固醇)触发NLRP3炎性小体后也可以发展为AS。NLRP3能够检测到如高血糖、脂肪酸、尿酸、胆固醇晶体等的内源性危险信号，其中胆固醇晶体被认为是产生AS过程中NLRP3的主要激活因子[9-12]。研究显示，颈动脉斑块与性别、年龄、糖尿病、高血脂、高血压、肥胖、遗传因素、吸烟、饮酒等环境因素具有相关性。

2.2 颈动脉粥样硬化的现代医学治疗

主要分为药物治疗和一般治疗，药物治疗主要通过抗血小板聚集、降脂、抗氧化来进行有效调节，非药物治疗主要是通过健康教育包括合理饮食、适当运动、戒烟戒酒、调节情志等进行干预，以及手术治疗。

2.3 糖尿病合并颈动脉粥样硬化的发病机制

众所周知，2型糖尿病是一种代谢性疾病，而有研究发现，AS也是代谢性疾病，并且两者具有相似的病理生理机制，包括NLRP3(核苷酸结合结构域，富含亮氨酸的家族等)的炎症激活小体[13-14]。当血糖升高，或血糖波动较大时，刺激血管内皮细胞发生炎性反应，低密度脂蛋白被氧化，IMT随之增厚。此外，AS还与胰岛素抵抗、年龄、性别、吸烟、家族遗传、糖化血红蛋白、血脂等多种因素有密切关系。

2.3.1 脂代谢异常

胰岛素抵抗是2型糖尿病脂代谢异常非常重要的原因。胰岛素抵抗是2型糖尿病的基本机制，能够促进肝分泌VLDL并对ApoB进行降解[15]。2型糖尿病中若出现血脂异常，一般表现为甘油三酯升高，HDL-C降低，LDL-C水平正常或略有升高[16-17]。ApoB和TG升高则进一步导致HDL-C降低，最终出现ApoB / ApoA-I比率上升[18]。当机体处于高血糖状态时，会释放出大量的非脂肪组织的脂肪酸，脂蛋白脂肪酶的活性降低，LDL被氧化增多，成为动脉粥样硬化发生发展的关键因素之一，如此循环，致使糖尿病发生动脉硬化。

2.3.2 高血糖

机体内动脉粥样硬化斑块破裂或脱落的不稳定性成为心血管疾病(CVD)事件至关重要的发病机理。由于脂质含量水平不同，新生血管的产生，动脉粥样硬化中的内皮细胞炎性附着物的厚度多少以及高血糖持续高血糖状态等不同的病变组织特征导致斑块破裂脱落[19-22]。糖尿病胰岛素抵抗也可以导致斑块破裂、心血管事件发生[23]，高血糖又是产生动脉硬化的关键因素，激活内皮细胞，导致白细胞附着在血管内皮细胞上。

2.3.3 炎症细胞因子

白细胞介素-6(IL-6)是一种炎症细胞因子，研究发现，动脉粥样硬化是炎症的过程，炎症因子IL-6可以诱导炎性反应，是动脉粥样硬化炎症过程的重要参与因子[24]。IL-6已经成为2型糖尿病及其心血管并发症的独立预测因子。IL-6引起动脉粥样硬化的机制包括诱导内皮细胞，促进血小板聚集形成血栓，刺激血管平滑肌增殖以及增加巨噬细胞的脂质沉积[25]。

2.3.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病发生动脉粥样硬化的重要因素。胰岛素抵抗，机体处于高血糖，引起内皮细胞炎性反应，同时发生脂质氧化，造成内皮功能障碍，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。

2.3.5 家族遗传

2型糖尿病具有遗传性。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础，同样具有可遗传性[26]。研究发现，2型糖尿病患者的孩子比非糖尿病人的孩子具有更高的胰岛素抵抗、炎症标志物、IMT水平更高及内脏脂质沉积[27-29]。Dash DK等人[30]研究发现，针对cIMT方面，与家族中无糖尿病史的个体相比，2型糖尿病患者的一级亲属的水平更高，并且对于父母都患有糖尿病的人比只有父亲或只有母亲患有糖尿病的人cIMT水平更高。对于具有糖尿病家族遗传倾向的人来说，他们胰岛素抵抗更明显，血糖控制差，cIMT水平更高，更易并发动脉粥样硬化，更易发生心血管并发症。

3 小结

综上所述，颈动脉粥样硬化是发生心血管疾病的重要因素，其本身由多种机制产生，中医药在认识、预防及治疗糖尿病合并颈动脉粥样硬化方面已有丰富的临床经验，中西并用，扬长补短，提高患者的生存率，降低糖尿病的医疗保健支出。