绒毛膜羊膜炎与新生儿不良结局研究进展

海日汗，杨晓彦

(内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特)

0 引言

绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis,CAM)分为临床绒毛膜羊膜炎和组织学绒毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis,HCA)，HCA是指病理学诊断为子宫内的炎症状态[1]，其特征是急性粒细胞浸润至胎儿-母体面(绒毛膜、蜕膜)或胎儿组织(绒毛膜、羊水、脐带)，包括绒毛膜板、绒毛膜、蜕膜、脐血管的炎症，HCA只有胎盘检查异常而无临床表现，早产儿临床绒毛膜羊膜炎的发生率为5%～10%，HCA由于较为隐匿，发生率为50%以上[2]。由于HCA发病隐匿，对母儿健康存在严重威胁。研究表明，HCA会导致产妇及新生儿不良结局，包括产后出血、伤口感染、子宫内膜炎、早产及早产后的脑损伤、脑瘫、坏死性小肠结肠炎等[3]，导致母婴不良结局，增加疾病治疗费用。因此，对HCA的研究有重要的临床意义。

1 绒毛膜羊膜炎与早产

近些年，围产医学和新生儿学迅速发展，改善了早产儿的预后。同时，早产发生率持续升高，使早产成为了发达国家最主要的胎儿死亡因素之一。近期一项针对1200例＜28周早产儿的研究表明，胎盘组织的微生物定植和HCAM以及脐带血管炎症与早产密切相关。根据微生物学数据，至少1/4的早产是由宫内细菌感染引起。孕周＜23周，培养阳性率达到79%。羊水中促炎细胞因子浓度升高，与早产相关，提示宫内炎症通过促进局部细胞因子产生而激发早产。绒毛膜羊膜炎为母亲或胎儿的炎症反应，这种炎症反应在孕早期就已经存在，孕妇常为无症状性亚临床感染，但胎盘胎膜等却存在感染的病理改变[4]。感染所致早产的发生机制主要为病原体侵入绒毛膜蜕膜间隙，释放的毒素引起中性粒细胞及巨噬细胞增多，产生各种炎症介质，如白介素1(IL-1)、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子(TNF)，激活前列腺素(Prostaglandins,PGs)合成系统，使前列腺降解酶活性降低，从而使前列腺素增多[5]，促进子宫收缩，同时可以产生蛋白水解酶，水解宫颈附近胎膜的细胞外物质，使组织的张力强度降低，胶原纤维降低，胎膜脆性增加，使胎膜破裂，导致胎儿早产[6]。

2 绒毛膜羊膜炎与新生儿疾病

2.1 CAM与新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)研究证实，暴露于CAM的婴儿发生RDS的风险降低，已有研究证实了HCAM降低RDS风险。但是，也有研究认为二者不相关。在＜34周的早产儿，胎儿胎盘炎症成为RDS的保护性因素。动物实验表明，产前感染促进胎儿肺成熟。例如，内毒素宫内注射，诱发宫内炎症，促进羊胎肺表面活性物质的产生。动物实验表明，羊膜腔内的IL-1和解豚脉原体都能促进肺成熟。有学者研究了724例＜30周的早产，发现同时发生CAM和脐带血管炎的病例与只发生CAM病例相比，RDS风险降低。此后，有研究证实，诊断CAM和FIRS的婴儿与单纯诊断CAM无FIRS的婴儿相比，发生RDS的风险增加，而且对外源性肺表面活性物质的替代治疗效果不佳。相反的研究结论是，诊断CAM但无FIRS的婴儿与无CAM的婴儿相比，一旦罹患RDS，则CAM无FIRS的婴儿病情相对更轻[7]。

2.2 CAM与新生儿脑损伤

据医学研究发现，早产儿脑组织发育不成熟，尚无法完全发挥脑组织血流调控机制，发育期局部脑白质组织血氧供应不足、胶质前体细胞对脑组织受损的高敏性均与早产儿脑室区域白质软化现象有关。脑组织炎性反应可造成髓鞘发育障碍，继发脑白质发育不全，在早产儿运动缺陷机制中占据着重要作用[8]。提示绒毛膜羊膜炎通过释放炎性细胞因子、加重局部脑组织缺血缺氧、对胎盘血液循环造成负面影响导致胎儿脑组织出血性或缺血性损伤。目前，有学者认为在妊娠期感染病变早期给予适当抗生素可有效降低围产儿死亡率，延长孕龄，但另有学者认为给予抗生素虽然可改善炎性反应，但却导致胎儿接触感染性环境，不利于其生长发育，甚至可加重其脑损伤，建议在产前给予适当糖皮质激素，加速胎肺发育速度，可优化早产儿结局[9,10]。早产儿脑损伤是造成早产儿出现脑瘫、运动功能缺陷等后遗症的重要原因之一，而绒毛膜羊膜炎是诱发早产儿脑损伤的主要危险因素之一，因此需加强围产期保健质量，避免在妊娠期及围产期发生感染，特别是避免宫内感染，可有效保证良好妊娠结局。对于发生宫内感染后的围产儿，应持续对其生命体征的监测，给予针对性治疗措施，保证脑组织足够的血液灌流量，诊疗操作应动作轻柔、准确，避免开展侵入性诊疗操作，并嘱咐家属在患儿出院后定期复诊，接受随访，一旦发现异常情况，及时就诊，有助于改善早产儿预后不良情况。

2.3 CAM与新生儿败血症

败血症是各种病原菌(致病菌和条件致病菌)通过各种途径侵入血液循环并大量繁殖播散产生毒素和代谢产物，诱导细胞因子引起严重毒血症，从而引起患儿全身性感染的疾病[11]。由于早产儿本身发育落后，免疫功能低下，其发病率及病死率均较高。并且早产儿临床表现非常不典型，所以早期诊断和重视引起败血症的相关因素尤为重要[12]。国外一些学者研究认为绒毛膜羊膜炎诱发早产儿的炎症反应，增加早发型败血症的发病率[13]。近年来也有学者研究发现绒毛膜羊膜炎，在早产儿是引起产后感染的作用机制[14]。绒毛膜羊膜炎是胎膜的急性炎症，绒毛膜、羊膜甚至羊水受到感染引起，可以在宫内对胎儿进行感染，从而影响新生儿预后及生存质量。败血症早发型败血症(EOS)与感染垂直传播相关，孕期或分娩时母体泌尿生殖道定植的微生物感染新生儿，导致新生儿在出生后7d出现败血症临床症状和实验室检查结果异常。一项3094例婴儿的队列研究中，ACAM使EOS发病风险增加5.5倍。也有研究提示HCAM也会增加EOS的风险。CAM显著增加EOS的风险，但是能降低晚发型败血症(LOS)风险。认为这一现象的机制是免疫反应增加，出生时的炎性反应可能保护新生儿。综上所述，绒毛膜羊膜炎的发生在新生儿感染性疾病的发生，尤其在对早产儿的感染与败血症的发生中占有重要的地位，故在今后的工作中重视绒毛膜羊膜炎的发生对减少早产儿败血症有重要意义。

2.4 CAM与支气管肺发育不良

一项研究显示，CAM组肺发育不良发生率高达66.2%，同时胎膜早破发生率、早破时间均明显高于非CAM组。因此，CAM是早产主要原因，而胎膜早破发生率、早破时间与CAM呈正相关。这是由于产前感染使各种炎性因子以及前列腺素水平增高，引起胎膜早破和早产，并且使胎儿暴露于宫内的炎性环境中，炎症反应可造成肺损伤，从而不可避免的阻碍肺泡和肺血管的正常发育，导致支气管肺发育不良(BPD)的产生[15]。而在深刻理解炎症反应的过程中，细胞因子有重要的作用。该研究通过CAM组与非CAM组BPD发生率及羊水、脐血中IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子水平比较，显示CAM组羊水、脐血IL-6、IL-8水平明显高于非CAM组，同时CAM组BPD发生率明显增高(P＜0.05)，提示BPD发生与CAM、羊水、脐血中IL-6、IL-8水平显著相关，这与国外相关研究结论一致。IL-6、IL-8、TNF-α由单核-巨噬细胞系统、绒毛膜、羊膜细胞、滋养层细胞、蜕膜细胞等产生，并参与机体的炎症反应，在CAM时，绒毛膜及羊膜、蜕膜以外，大量的炎症细胞将产生更多的细胞因子。国外已有报道I-6、8，TNF-α在母体羊水中升高与BPD发生风险增加相应。该研究通过早产儿胎盘组织学及对羊水和脐血中细胞因子的检测，随访早产儿BPD的发生，证实BPD发生与CAM及羊水、脐血中IL-6、IL-8水平密切相关。因而，临床对于胎龄＜34周早产儿可通过及时检测羊水或脐血中IL-6、IL-8水平变化，早发现、早干预BPD，可有效降低BPD严重并发症的发生率。

2.5 其他

另外，绒毛膜羊膜炎还可导致新生儿支气管肺发育不良、肺炎、脑白质软化及脑室内出血有关。胎儿对炎症的反应是复杂的，并且将取决于暴露的变量，即通常无法获得的炎症[16]。绒毛膜羊膜炎与新生儿疾病之间临床关联的未来研究将需要对胎儿暴露于炎症的更好定义。所以，要更加重视这一疾病，找出更好的预防手段。

3 结语

综上所述，宫内感染可发生于妊娠各个时期，而绒毛膜羊膜炎是一种常见的宫内感染性疾病，与早产以及新生儿疾病的病因、发病机制有着密切的联系。胎盘炎症与胎儿发育、新生儿疾病密切相关，炎症因子在其中起重要的介导作用；在产科，分娩后及时进行胎盘和脐带的病理学检查以及对其炎症程度进行分级、分期，同时结合脐血常规检验及细胞因子等检测，可以有助于早期、快速、准确诊断宫内感染及炎症反应存在与否，并为新生儿出生后的早期监测、治疗提供依据。在现阶段，重视早期预防和治疗宫内感染，对于减少新生儿疾病的发生至关重要，已成为妇产科学、围生医学及儿科学所面临的重大研究课题。相信在不久的将来，可以突破这一大难题。