高血压患者冠状动脉微循环损伤研究进展

胡金明 综述，钟 萍△ 审校

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

冠状动脉最主要的功能就是保证心肌的灌注，当冠脉的阻力上升时，会导致心肌灌注减少，导致心肌重构。冠状动脉的阻力主要来自于血管壁内的微血管，即使冠状动脉造影正常的血管，由于微血管阻力的增加也会导致心肌缺血[1]。同时，微血管是血管树发挥作用最为主要的血管，能够向细胞运送氧气并清除代谢废物，微血管的功能障碍是心血管疾病的发病基础及恶化原因之一[2]。研究表明，高血压会损害冠状动脉微循环的结构以及功能，且高血压对微循环的损害会早于其他动脉[3]。本文针对高血压微循环功能障碍近年来的研究进展做一综述。

1 微循环损伤病理生理

1.1 结构障碍

1.1.1微循环结构改变 高血压会导致微血管数量减少，缩小血管内径，从而加重心脏后负荷，增加心脏做功，减少心肌灌注比[4]。有研究发现[5]，冠脉微循环指数(index of microcirculation resistance，IMR)的升高也与高血压有着密切的关系，IMR升高会加重心肌缺血。同时，微血管结构改变会加速高血压进程，引起左心室肥厚及损伤心室舒张功能。左心室肥厚时，肥大的心肌以及增厚的间质纤维会压迫微血管，使微血管阻力增大；同时，间质纤维和纤维化后的血管也会降低左心舒张功能，加上血管壁纤维弹性改变使微血管舒张功能降低，也会增加微循环阻力[6]。微循环结构改变和高血压进程以及高血压性心脏病互为因果，形成恶性循环。

1.1.2微血管阻塞 高血压患者冠心病的患病率是未患高血压病患的2～5倍[7]，资料显示，高血压患者急性冠脉综合征的患病率远远高于血压正常者[8]。急性冠脉综合征患者凝血功能会过度激活，导致原位血栓的形成堵塞微血管；同时破裂的斑块也会机械栓塞微血管[9]。急性冠脉综合征患者在接受经皮冠状动脉介入治疗术过程中会破坏血栓，被破坏的血栓会释放出不稳定的斑块以及微小血栓，随着血液的流动堵塞微血管，增高微循环阻力，造成心肌供血不足[10]。

1.2 功能障碍

1.2.1交感神经过度激活 高血压患者的交感神经活动增强，这会促进高血压病的进程[11]。交感神经的活跃也可以导致心脏重构。丁宇等[12]通过切除大鼠的颈交感神经干发现手术组的大鼠交感神经活性降低，左心室的肥厚以及心肌纤维化会被明显抑制。此研究进一步证实了交感神经过度激活会引起左心室肥厚以及心肌纤维化。上文中已提到，肥大的心肌以及纤维化改变可使微血管阻力增加，导致心肌缺血[6]。另一方面，因为交感神经在升高血压的同时也能加快心率，所以高血压患者的心率和血压呈正相关[13]。冠状动脉在舒张期血流量达到最大，心率加快会使舒张期缩短，降低冠状动脉血流量，影响微循环功能。

1.2.2微循环内皮功能障碍 高血压可以通过减少一氧化氮(NO)的释放、肾素-血管紧张素系统(RASS)系统的过度激活、Hcy的升高以及增强炎性反应等途径损伤内皮细胞[14]。心肌再灌注过程中释放的氧自由基会使损伤的血管内皮细胞水肿，堵塞微血管[10]。其次，冠状动脉微血管的阻力直接依赖于冠状动脉微动脉的血管平滑肌功能[13]。微血管平滑肌细胞受损后，对血管活性药物的反应会降低，激活自我调节功能，平滑肌过度增生，导致微血管舒张功能下降[15]。

2 微循环功能检查方法

2.1 无创检查

2.1.1心肌声学造影(MCE) MCE用由红细胞大小的微泡造影剂，在特殊的影像模式下观测心肌微血管的灌注情况[16]。这种评估可以使用低机械指数(MI)和高MI的成像技术进行，高MI需要先破坏被观测心肌内的所有造影剂气泡，再使用间歇性高MI和连续低MI进行补充，通过峰值血流速度(MBF)和静息血流速度的比值估测微血管的灌注情况[17]。

王胰等[18]通过对高血压患者进行MCE及平板运动负荷超声心电图联合检查。发现高血压患者的心肌血流速度、心肌血容量、心肌血流量均降低，体现了高血压的病患冠状动脉微循环功能会受到损伤，也证明了MCE能够定性及定量的评估心肌灌注，帮助临床做出更好的判断。同时，MCE联合可以定量评估心脏功能的平板运动负荷超声心电图，能精准、敏感地评价心脏功能，为高血压患者早期微血管功能障碍提供诊断依据。

2.1.2心肌磁共振显像(CMR) CMR可通过使用轧造影剂的高分辨率检测手段，在药物负荷下测量心肌灌注情况，间接评价冠状动脉微血管功能[19]。CMR具有高分辨率、无辐射、无能量衰竭的优点，是一种能够全面描述冠状动脉微血管功能障碍的方法[20]。但轧造影剂对肾脏有毒副作用，会导致肾脏纤维化，导致肾脏功能严重受损[21]，不适用于肾功能衰竭患者，特别是GFR<30 ml/min。

2.2 有创检查

2.2.1冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR) CFR是药物负荷时冠状动脉完全扩张时的血流量(coronary blood flow，CBF)与安静状态下的比值[22]。CFR通过测量血管对药物刺激扩张的能力，间接的反映微循环功能，当CFR<2.0提示微循环受到损伤[23]。

2.2.2IMR IMR是充血平均时间与冠状动脉远端压力的乘积[24]，可以不依赖于血流动力变化，独立于心外膜狭窄之外定量评估冠脉微循环功能。相较于使用多普勒导丝测量的CFR，IMR具有相对容易测量、可重复性以及能够针对微血管给出一个清晰数值的优点；因此，IMR成为许多临床试验最常用评估微血管功能的手段[25]。

3 治疗方法

3.1 危险因素控制研究表明，高血糖主要通过内质网应激反应、炎症反应等途径破坏微循环内皮细胞功能；低密度脂蛋白胆固醇-C的升高会使冠脉造影无异常患者的IMR升高，两者都可以导致冠状动脉微循环功能障[26，27]。因此，对于冠状动脉微循环功能障碍的患者来说，危险因素的控制是必要措施。

3.2 经典抗心肌缺血药物

3.2.1钙离子拮抗剂(CCB) 对于冠状动脉血管，CCB不仅能够舒张直径比较大的运输血管，也能够扩张直径小的微血管。Masahior等对日本出院后3年长期服用CCB的患者进行随访，发现长期服用CCB能够降低冠状动脉造影结果正常但有心绞痛表现的患者的死亡率，并且患者胸痛发作的次数减少或者消失，但在一些女性患者中，大血管痉挛引起的心绞痛依旧存在[28]。综上所述，CCB可以缓解冠脉微循环功能障碍、减轻微血管痉挛，减少冠脉无负流现象以及微血管血栓形成[29]。

3.2.2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) ACEI扩张冠状动脉微血管主要依靠两种机制，其一是减少Ang I向Ang II的转换，另外还可以使缓激肽的降解减少，在扩张冠状动脉的同时可以逆转左心室的重构。Pauly等[30]通过对冠状动脉造影正常，CFR降低的女性患者使用ACEI类药物16周后再次测量CFR，结果显示ACEI能够缓解微血管的功能障碍。

3.3 其他抗心肌缺血药物ATP敏感钾通道开放剂：尼可地尔通过激动鸟苷酸环化酶的水平来提升平滑肌细胞内的cGmp，使血管平滑肌舒张，改善冠状动脉灌注；同时，也可以刺激ATP敏感K+通道的开放，使大量K+从细胞内流出，导致细胞膜超级化，超极化的细胞膜会抑制Ca2+通道的开放，减少Ca2+的内流，舒张血管，改善冠状动脉血流量[31]。丛占春等[32]证实，传统的心绞痛治疗药物联合尼可地尔可以明显改善微血管功能障碍，且具有安全性。

3.4 其他治疗

3.4.1中医药治疗 复方丹参滴丸具有抗血小板聚集、提高心肌的灌注、保护内皮细胞等功效[33]。梁德坚等[34]发现复方丹参滴丸对于冠状动脉微血管病变的患者疗效显著，可以降低内皮素的生成，改善微循环损伤。在临床上应用祛痰活血方可以改善心肌灌注、保护血管内皮功能、减少血液粘度，在冠状动脉微血管功能障碍患者中有一定的疗效[35]。

3.4.2抗血小板治疗 抑制血小板聚集的药物是冠心病预防的重要环节，在微循环功能障碍的防治中也十分关键。氯吡格雷抑制血小板的功能是通过与血小板的二磷酸腺苷受体P2Y12不可逆的结合来完成的[36]。研究表明，使用氯吡格雷的患者微血管功能障碍得到有效缓解，IMR、CFR均高于治疗前[37]。相比于传统抗血小板药物来说，新型抗血小板药物替格瑞洛在增加患者IMR和CFR的同时也能够有效的减少消化道出血、中性粒细胞降低的风险，有效的改善预后[38]。

综上，相比于冠状动脉粥样硬化性心脏病的检测手段以及治疗方法，心肌微循环障碍的检测与治疗还停留在初级阶段，目前还没有一个明确的指南以及方案来供临床参考。仍需要继续努力，探究出对微血管的好的检测手段以及治疗方案。