老年综合征群与人体微生物关系的研究进展

牟 奕，朱 斌

(成都市第八人民医院，四川 成都 610081)

老年综合征群是老年人群中出现的不典型衰老相关症状(包括行动困难、平衡障碍、认知受损和失禁等)[1]，逐渐使个体失去社会与生活能力的一组症状或疾病。典型的老年综合征群包括痴呆、骨质疏松、肌少症、谵妄等疾病。虽然目前对老年综合征群认识尚不充分[2]，但研究结果显示出年轻老人的剩余寿命与老年综合征群呈负相关的特点[3]。

人体共生的微生物群落对健康存在复杂影响[4]，包括发育、生殖、生存、免疫和疾病等诸多方面[3]。常见老年病中的阿尔茨海默病、骨质疏松、骨关节炎、肌少症等同肠道菌群存在联系[5]，提示微生物是联系衰老与老年综合征群的重要桥梁之一。人类微生物组是所有人体微生物的遗传物质的总和，宏基因组是人类微生物组研究的主要策略[6]；现已发现，共生细菌系不仅在人类个体之间存在很大的差异，而且影响疾病发生(包括糖尿病、高血压、动脉硬化、肿瘤等)。例如，真菌在胰腺导管癌中的定植增加了3000倍[7]，可刺激肿瘤发生；若经抗真菌治疗，肿瘤可缩小20%～40%[7]。本文主要讨论宿主-微生物相互作用和肠道微生物对老年综合征群影响。

1 宿主-共生微生物的特点

肠道菌群可能通过各种机制影响远处的器官，这些机制包括调节营养物质的吸收和/或微生物代谢产物的产生，调节全身性免疫系统并与之相互作用，以及通过破坏的粘膜屏障使细菌/细菌产物移位[8]；肠道微生物可以影响宿主的代谢潜能、固有和适应性免疫系统；而衰老过程中的多种骨关节病都与身体的炎症状态有关[5]。在诸多因素中，慢性持续性的低水平炎症被认为是导致衰老的关键病理生理因素之一；共生微生物如何导致人体炎症和促进衰老，值得深入分析和研究。

最近一项研究讨论了微生物的单个种属同其群落相互作用如何影响宿主寿命的问题[3]。自然条件下，果蝇微生物组研究表明，果蝇的健康同其生活史呈负相关。研究采用5种主要肠道菌的组合对无菌果蝇系形成定植，而后评估细菌系的丰度同果蝇健康程度的关系。非常有意思的是，果蝇肠道促进了细菌的多样性，反过来也加速了果蝇的发育、生殖和衰老，表现为繁殖越多、死亡越快[3]。研究者通过建立微生物组的遗传上位效应的计算细菌相互作用对果蝇健康影响的方法，提示宿主寿命和微生物组丰度高度依赖于细菌种属的相互作用[3]。

2 老年体内微生物的特点

肠道菌群能够通过调节多种生命活动(包括营养吸收、炎症、氧化应激、免疫功能和合成代谢平衡)来影响人类功能状态[9]。衰老过程中，肠道微生物群呈现出一些特征性的改变，包括生物多样性的减少、个体间差异增大、机会性致病菌的出现、病原生物的过度表达；其中一些改变会降低身体功能，加速衰老发生[9]。

从生态和进化的角度来看，共生的微生物群落同人类宿主一同进化，所形成的共同命运对人类健康有重要影响。当共生微生物群落的生态或遗传组成发生改变，将会影响到健康和疾病发生[10]。有益菌随着年龄增长而减少，从而导致肠道微生态的失调。有益菌有助于形成黏液和脂质代谢产物(如短链脂肪酸等)，有助于维持小肠屏障的稳定性；当这层屏障消失时，促进慢性炎症状态的细菌代谢产物进入人体并影响免疫系统，损害突变和衰老细胞的清除。动物实验证实了肠道共生微生物群在肿瘤免疫治疗中的重要性；通过干预倡导微生物群的组成，有助于减少炎性衰老和免疫功能复原，这在衰弱老年人的抗肿瘤治疗中有积极的意义[11]。

3 老年综合征群与肠道微生物

3.1 肌少症与肠道微生物肌少症是一组与进行性、以全身肌量减少和(或)肌强度下降或肌肉生理功能减退为特征的综合征，见于大多数老年人。衰老大鼠的肠道微生物与肌肉生理、血清蛋白组、脂质组特征的相关研究提示，衰老影响了肠道微生物组成，特别是萨特氏菌属Sutterella对Barneseilla的比值，这对肠道菌代谢有潜在作用。更重要的是，衰老相关的肠道菌改变同骨骼肌肉的生理性衰退相关，也同炎症和营养的生物标志物相关[12]。

研究显示，肌肉质量下降与小鼠中不同的微生物群组成和发酵能力下降有关，而益生菌或丁酸盐对小鼠肌肉萎缩模型的给药与肌肉质量改善有关[9]。由于这个原因，最近有人推测存在调节年龄相关的身体虚弱和肌肉减少症的发作和发展的肠肌轴，提出肠道微生物群相关参数与动物模型和人类中肌肉质量、肌肉功能以及身体机能的测量之间可能关联的研究。来自人体研究的有限证据表明，涉及关键分类群(如Faecalibacterium和Bifidobacterium)的微生物群组成与握力之间存在关联。很少有研究显示帕金森氏症患者步速的降低与微生物群组成差异有关，目前也无研究评估粪便微生物群与其他身体表现指标之间的关系[9]。目前可能的认识是，由于微生物、饮食、运动、多发病和多药等多种协变量对微生物群组成和身体机能的影响，以及难于开展靶向明确的研究，微生物群与身体健康之间的因果关系仍然不确定。肠道菌群如何影响身体功能状态，是未来研究中非常有前途的领域[9]。

3.2 老年骨质疏松症与肠道微生物老年骨质疏松症是原发性骨质疏松症的II型，是以骨质减少、骨显微组织结构退化，导致以骨强度下降和骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病。骨质疏松症不仅非常普遍，而且危害很大；多个国家、地区、组织制定了多个版本的骨质疏松诊疗指南。

肠道微生物的变化对骨质存在影响。肠道宏基因组分析显示C57Bl/6雄性小鼠的肠道微生物菌群经抗生素破坏之后，组织的机械特性和整个骨的强度下降，而骨的外形和密度却改变不明显；肠道微生物组的基因丰度的改变会影响细菌合成的细胞壁和荚膜、碳水化合物、细菌合成的维生素(B和K)；经抗生素处理的小鼠，其盲肠、肝脏和肾脏的维生素K下降了32%～36%，骨矿物质结晶度下降，考虑到成年鼠有更强的自我修复能力，衰老小鼠因抗生素导致的骨改变可能更加明显[13]。

2019年的一项研究提示肠道微生物即可能是骨质疏松症的生物标志物，也可能是骨质疏松症治疗的靶标[14]。按照按照年龄、性别匹配，研究者对骨质减少(61例)、骨质疏松(60例)和骨质正常(60例)的三组受试者粪便菌群特征进行了比较，整个肠道微生物组的alpha多样性并不与骨密度相关，但是存在6个显著差异肠道菌种属；微生物与荟萃数据变量(BMI、健康状态、餐饮和药物等)的研究显示，荟萃数据能够解释15%～17%的变异。即便在控制混杂因子后，骨密度的测值也与5个微生物(放线菌群、梭状芽孢杆菌XIVa、Eggerthell菌、大肠杆菌/志贺氏菌和Veillonella菌)的改变存在显著相关[14]。

绝经后骨质疏松症性类固醇激素是导致骨质疏松的重要原因；近期的研究显示，性类固醇激素可能是通过肠道菌群的作用导致骨质的丢失[15]。本项研究认为，益生菌能够降低肠壁通透性，可以作为绝经后骨质疏松的策略[15]。在肠道菌群调节性激素缺乏引起的炎症反应，从而导致小梁骨丢失。在鼠模型中，性类固醇缺乏会增加肠道通透性，使Th17细胞膨胀，并在小肠和BM中上调具有破骨细胞活性的细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)、RANKL和IL-17。在无菌(GF)小鼠中，性类固醇缺乏症未能增加破骨细胞生成细胞因子的产生，刺激骨吸收并导致小梁骨丢失，表明肠道微生物群是性类固醇缺乏症引起的小梁性骨丢失的关键[15]。

益生菌群会影响共生宿主的许多生理过程，包括发育和肠道稳态[15]。使用益生菌鼠李糖乳杆菌GG(LGG)或市售的益生菌补充剂VSL#3(每周两次)对性类固醇缺乏症小鼠进行治疗，可降低肠道通透性，抑制肠道和BM炎症，可部分防止骨质的流失。相反，补充大肠杆菌的非益生菌菌株或突变的LGG并不能起到保护作用。所以，降低肠道通透性是益生菌作为治疗绝经后骨质疏松症的重要特性。

3.3 衰弱与肠道微生物身体衰弱使老年人生理、心理和社会能力的丢失，导致身体对内源性和/或外源性刺激抵抗能力的削弱。采用衰弱的横断面研究中，缺陷累积模型分析提示微生物群组成的多样性的减少和产生丁酸盐的代表性细菌降低有关[9]。这一发现同老年衰弱相应的机制需进一步研究。有一种假说认为，既然衰老所致的肠-脑轴扰动参与了神经炎症过程，那么保持肠的通透性和阻止衰弱相关的肠道微生物组成变化可能减少神经退行性疾病的发生[16]。到目前为止，有一项干预性临床实验评估了补充益生菌改善衰弱症状的研究；实验的结果显示，衰弱虽未在整体上获得改善，但实验组的疲惫和握力可获得明显改善[17]；出现这种差异的原因可能是基础疾病和干预的时期的不同。

3.4 睡眠障碍与肠道微生物失眠是一种睡眠发生与维持障碍的疾病，同肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和衰老发生着机制性联系。Liu等采用V3～V4区的16 S rDNA扩增子测序揭示了失眠和健康人群之间肠道菌群的组成，组成分析显示两组之间菌群的多样性和代谢功能存在显著差异[18]。但是，目前依然无法厘清失眠、精神因素、免疫状态、肠道微生物之间复杂的网络关系，以及阐明益生菌和中医药治疗失眠障碍的确切机制关系[19]。如果考虑到睡眠可以在多个层面和多个环节受到影响的事实，肠道菌群是健康睡眠的必要条件；肠道菌恢复有可能是减轻或治愈失眠的前提条件之一。

3.5 行动障碍与肠道微生物行动障碍在阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)、骨质疏松、肌少症、动脉粥样硬化性卒中、心血管疾病的老年患者中，表现为日常活动能力(ADL)评分减低。这类患者的肠道微生物群同健康对照相比存在显著不同，益生菌或益生元对此类患者的治疗有一定疗效；这提示肠道菌群在ADL的发生发展中起着一定作用。因此，如果能控制肠道菌群组成和多样性，并配合以适当运动和饮食，可能是保持ADL和健康衰老的必要途径[8]。

3.6 AD与微生物AD是最为常见的老年认知障碍之一，目前临床并无有效的治疗手段；β-淀粉样蛋白长期被认为是AD的重要病因，但是降低AD的形成并未带来预期的治疗效果。近五年来，研究者们注意到口腔微生物、肠道微生物和AD之间可能存在一定程度的联系。牙周疾病的慢性炎症、人体血清中抗牙周微生物的抗体被证实为AD的风险因子[20]；更为值得重视的是，龋齿同AD存在很强的关联[21]。肠道微生物的代谢产物三甲基胺在AD患者中升高，而三甲基胺是一种的AD危险因子[22]。

老年综合征群是临床医学探究衰老的重要切入点，对临床疾病诊疗具有指导价值，可以作为临床实践和医学培训教育的工具[1]；现有研究认为，衰老过程中微生物与宿主之间复杂的相互作用，即可能加速、也可能延缓衰老的发生[12]，这为老年综合征群的防治提供了生物医学基础。然而衰老与共生微生物之间的因果关系仍然不明确，这主要是由于缺乏相关特异性机制研究，以及缺乏对人体和肠道菌都会产生影响的协变量(营养、锻炼、多病和多药等)的认识；正因为如此，微生物与人体相互作用成为衰老研究的重要领域[9]。