延缓糖尿病肾病进展的措施

徐 欢 王伟铭

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要的微血管并发症之一，也是终末期肾病的主要病因之一。根据2017年全球疾病负担研究结果[1]显示，2017年全球范围内，男性和女性DN患者的年龄标准化患病率分别为1.548%和1.650%，因DN病死的患者数量占所有因CKD病死数量的34%和36%。因此，如何有效防治DN是目前医学研究热点之一。研究[2-3]结果表明，高血糖、高血压、高血脂、肥胖(尤其是腹型肥胖)和吸烟等是DN发生、发展的危险因素。对DN的防治可着眼于对上述危险因素的干预，建立一套较为完善的疾病管理体系。本文就延缓DN进展的相关措施(主要为生活方式干预和药物干预)进行如下综述。

1 生活方式干预

1.1 健康饮食 DN患者的饮食习惯与其疾病进展密切相关。在纳入6 213例2型糖尿病患者的ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)亚组观察性研究[4]中，研究人员采用改良后的替代健康饮食指数(modified alternative healthy eating index，mAHEI)评估患者膳食模式后发现，摄入水果、蔬菜、全谷物、坚果、鱼类、家禽和蛋类等食物量越多，mAHEI评分越高；同时，该研究结果显示，mAHEI评分越高的患者发生CKD进展(校正后OR为0.74，95%CI为0.64～0.84)和疾病死亡(OR为0.61，95%CI为0.48～0.78)的风险越小。患者乙醇摄入量与其CKD的发生呈“J型”相关，与不摄入乙醇的患者相比，适量摄入乙醇的患者发生CKD进展(OR为0.75，95%CI为0.65～0.87)和疾病死亡(OR为0.69,95%CI为0.53～0.89)的风险较小。同时，研究指出，对于非终末期DN患者，适当摄入动物蛋白可降低其CKD进展和疾病死亡的发生风险；并且，限制盐份摄入是减少糖尿病患者尿蛋白量的影响因素。一项纳入20例CKD 3或4期患者(其中包括9例糖尿病患者)的随机双盲对照研究[5]结果显示，与高钠摄入组(每日钠摄入量为180～200 mmol)患者相比，低钠摄入组(每日摄入钠量为60～80 mmol)患者的血压[收缩压和舒张压分别平均降低9.7和3.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]和尿白蛋白水平显著下降；限制患者钠摄入量，可增强RAS抑制剂的降尿蛋白作用。有研究对RENAAL(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan)和IDNT(the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)这两项随机对照试验进行分析后发现，低钠饮食(24 h尿钠/尿肌酐<121 mmol/g)联合服用ARB类药物可减少患者尿蛋白的排泄量[6]。因此，调整患者的饮食方案，培养健康饮食习惯，有利于延缓DN患者的疾病进展。

1.2 增加体力活动量 适量的体力活动可降低糖尿病患者CKD的发生风险。在一项纳入256例CKD 3或4期患者(包括139例糖尿病患者)的纵向队列研究[7]中，研究人员采用4周体力活动史问卷(the four-week physical activity history questionnaire，FWH)评估患者体力活动(包括散步、慢跑、骑自行车、游泳等)强度，分别采集其活动时间和活动频率等信息；结果显示，体力活动强度与肾功能损伤速度呈负相关，患者每周持续活动时间每增加60 min，则其每年估算的肾小球滤过率(eGFR)的下降比例可减少约0.5%。另一项纳入6 972例患者的ONTARGET亚组观察性研究[8]发现，与每日久坐不动患者相比，每日规律的体力活动可显著降低患者罹患CKD的风险(OR为0.76，95%CI为0.65～0.88)。适度的体力活动可有效调节DN患者机体代谢，通过抑制患者机体炎症反应或改善患者血管内皮功能，延缓疾病进展。

1.3 戒烟 吸烟是DN发生、发展的危险因素之一，戒烟有利于延缓DN患者肾脏疾病的进展。一项纳入3 006例CKD患者(包括1 367例糖尿病患者)的前瞻性研究[9]提示，与吸烟患者相比，未吸烟或已戒烟患者发生肾功能进一步损伤的风险降低。另一项针对2型糖尿病患者的前瞻性研究[10]结果显示，以是否吸烟或已戒烟为标准，将91例糖尿病患者分为3组并随访5年后发现，未吸烟(39例)或已戒烟(11例)患者的eGFR下降速度慢于持续吸烟患者(41例)，且41%持续吸烟患者出现大量白蛋白尿，未吸烟和戒烟患者中未出现大量白蛋白尿现象。因此该研究认为，戒烟可有效延缓吸烟的DN患者的肾功能损伤进程。

1.4 控制体重 对于肥胖的糖尿病患者，控制体重有利于减少其尿白蛋白量，可有效遏制患者肾脏疾病的进展。针对Look AHEAD(Action for Health in Diabetes)试验进行的二次分析后发现，通过限制高能量饮食的摄入和加强体育锻炼等生活方式干预，2型糖尿病患者(基线BMI为35.9 kg/m2)平均每年体重的下降幅度为8.6%，而单纯接受糖尿病教育的2型糖尿病组患者(基线BMI为36 kg/m2)平均每年体重的下降幅度仅为0.7%，且生活方式干预组患者的尿白蛋白肌酐比(urine albumin to creatinine ratio，UACR)较单纯接受糖尿病教育组明显降低，同时CKD高危事件 [ eGFR<30 mL/(1.73 m2·min)；eGFR<45 mL/(1.73 m2·min)且UACR≥30 mg/g； eGFR<60 mL/(1.73 m2·min)且UACR>300 mg/g；接受肾脏移植手术]的发生率亦较接受糖尿病教育组降低31%[11]。因此，减肥不仅可帮助肥胖患者控制体重，而且有利于降低患者尿白蛋白水平。但是，另一项纳入150例肥胖的2型糖尿病患者的随机对照研究[12]提示，接受腹腔镜胃袖状切除术的患者仅UACR值较基线水平下降，而其肾功能无明显获益。

2 药物干预

2.1 控制血糖

2.1.1 传统降糖药物 控制血糖水平可延缓患者DN进展。研究[13]结果表明，强化血糖干预程度能遏制糖尿病患者肾功能损伤的进展和降低患者白蛋白尿的发生率。2020年美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)糖尿病治疗规范第6章血糖控制目标[14]建议，血糖控制需遵循个体化原则，非妊娠期的成人糖尿病患者应控制HbA1c<7%。

目前，磺脲类、格列奈类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类是临床常用的口服降糖药物。大部分口服降糖药需经肾脏代谢或可对肾功能有影响，易增加患者发生低血糖的风险或加重其肾损伤；故对于DN患者，医师需根据其eGFR值选择降糖药物的种类和剂量。罗格列酮具有肾脏保护作用。一项纳入19例2型糖尿病患者的随机双盲交叉试验[15]结果显示，罗格列酮可改善糖尿病患者早期肾小球的高滤过状态，并减少尿白蛋白的生成，从而防止患者的疾病进展为DN。但是，罗格列酮在临床的使用仍存在较大争议。既往研究[16]结果表明，罗格列酮会增加患者充血性心力衰竭的发生风险；而后续的回顾分析和药物临床试验[17]结果表明，罗格列酮并不会增加复合性心血管事件(如心血管事件相关死亡、心肌梗死、脑卒中和充血性心力衰竭)的发生率。

2.1.2 新型降糖药物 目前，诸多研究[18-22]显示，二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受体激动剂、钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2)抑制剂等新型降糖药物亦具有肾脏保护作用，可降低肾脏疾病发生风险，延缓患者DN进展。

DPP-4抑制剂可抑制DPP-4裂解GLP-1，提高内源性GLP-1水平，促进机体胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降血糖作用。部分药物(如西格列汀、沙格列汀和维格列汀)需经肾脏排泄，故应根据患者eGFR值调整药物剂量。DPP-4抑制剂可通过抗纤维化、抗氧化、抗炎症反应和改善血管内皮细胞功能等特性发挥肾脏保护作用。一项纳入414例2型糖尿病患者的回顾性队列研究[18]结果显示，经过DDP-4抑制剂治疗后，伴大量白蛋白尿的患者UACR值下降，而伴有微量白蛋白尿的患者eGFR值下降速度减慢，提示DPP-4抑制剂具有延缓DN进展的作用。

GLP-1受体激动剂具有类似天然GLP-1的分子结构，且不被DPP-4裂解，从而持续发挥降血糖作用。临床试验[19-20]结果表明，GLP-1受体激动剂可延缓DN相关的肾功能损伤的进展，并减少患者尿白蛋白量。为了评估利拉鲁肽(一种人GLP-1类似物)对肾脏疾病相关事件(如新发且持续的大量白蛋白尿、血清肌酐水平持续升高、进展为终末期肾病或肾脏疾病导致的死亡)的影响，一项LEADER(the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)试验的二次分析结果提示，利拉鲁肽可有效降低肾脏疾病相关事件的发生率，延缓DN进展[19]。另一项针对CKD 3或4期的2型糖尿病患者的随机、多中心、开放标签、单臂临床试验[20]结果提示，与使用胰岛素相比，使用杜拉鲁肽(新型长效GLP-1受体激动剂)可降低DN患者UACR值，并减慢其eGFR下降速度。

在肾小管中，葡萄糖重吸收主要依靠钠依赖性葡萄糖转运蛋白，SGLT-2分布在近端肾小管的管腔侧细胞膜上，负责90%的葡萄糖重吸收，10%的葡萄糖依靠分布在远端肾小管的SGLT-1重吸收。SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2或SGLT-1的功能而抑制葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液中葡萄糖水平。SGLT-2抑制剂可能通过改善肾脏血管的血流动力学延缓糖尿病诱发的肾损伤。一项关于SGLT-2抑制剂的meta分析[21]结果显示，SGLT-2抑制剂的使用可减少45%的肾损伤事件(肾功能损伤加剧、终末期肾病和肾脏疾病导致的死亡)的发生。一项以肾脏疾病相关事件的发生为终点事件的随机双盲临床试验[22]，纳入了并发CKD [GFR为30～90 mL/(1.73 m2·min)]和白蛋白尿(UACR为300～5 000 mg/g)的2型糖尿病患者；试验组患者每日口服卡格列净100 mg，中位随访时间为2.62年；结果显示，与安慰剂组相比，使用卡格列净患者肾脏疾病相关事件的发生率降低34%，而两组患者截肢、骨折和尿路感染等不良事件发生率的差异无统计学意义；但是，使用卡格列净增加了患者糖尿病酮症酸中毒的发生率(HR为10.8，95%CI为1.39～83.65)。

2.2 控制血压 控制血压能延缓DN进展。对RENAAL研究结果进行分析后发现，基础收缩压为140～159 mmHg的2型糖尿病患者较收缩压<130 mmHg的患者发生终末期肾病或死亡的风险增加38%[23]。但是，也不宜将血压水平控制得过低。IDNT试验[24]结果显示，收缩压<120 mmHg会增加患者因心血管事件导致的病死率或充血性心力衰竭的发生率。2020年ADA规范第10章心血管疾病与危险因素管理[25]中建议，大部分糖尿病患者的血压控制目标应以140/90 mmHg为界值，且医师应以患者的个体化原则为指导，制订治疗策略。

研究结果表明，RAS抑制剂具有较好的肾脏保护作用。一项meta分析[26]结果显示，在纳入了43 256例观察对象的157项研究中，多数观察对象患有2型糖尿病和CKD；单用ARB或ACEI，或联合使用这2种药物的患者，发生终末期肾病的概率较低。目前，对于ACEI和ARB的联合使用仍存在争议。联合使用ACEI和ARB药物会增加患者发生高钾血症和急性肾损伤的风险，却并不降低其进展为终末期肾病或发生死亡事件的发生风险。建议无论是否联用RAS抑制剂，均需规律监测患者肾功能情况和电解质水平，尤其注意其血钾水平的波动。

近来，研究[27]结果表明，盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)能降低DN患者疾病的进展风险。醛固酮作为盐皮质激素之一，可影响水钠平衡，从而调控机体血压。醛固酮可与盐皮质激素受体结合，导致血管纤维化和重塑，以及肾小管间质纤维化和肾小球损伤。因此，MRA可延缓DN进展。一项meta分析[27]提示，与单独使用ACEI或ARB相比，联合使用一种MRA(螺内酯、依普利酮或非奈利酮)可有效降低DN患者的UACR值，但相关不良反应(如高钾血症)的发生率则显著升高。目前，关于第三代非甾体类MRA的口服药物(非奈利酮)在DN患者中的疗效和安全性的研究正在进行Ⅲ期临床试验。前期研究[28]结果表明，与依普利酮(一种新型选择性MRA药物)相比，非奈利酮可降低患者UACR值和高钾血症的发生风险。

2.3 控制血脂 血脂异常与CKD进展相关，控制血脂水平可延缓肾脏疾病进展。一项随机、双盲、多中心临床试验[29]提示，对于有糖尿病伴蛋白尿的患者，阿托伐他汀比瑞舒伐他汀具有更强效的降尿蛋白作用，但该试验并未设立非他汀类药物治疗的对照组。因此，他汀类药物对DN的肾保护作用有待进一步研究。

2.4 其他类型药物 活性维生素D是维生素D经肝脏和肾脏羟化酶催化生成的代谢产物。当肾功能受损时，机体活性维生素D水平会降低。一项随机对照研究[30]结果表明，在联合使用ACEI或ARB的DN患者中，与安慰剂组相比，帕立骨化醇使用组UACR值明显降低，且高剂量组(2 μg/d)的UACR值降低效果更为显著。联合应用活性维生素D和RAS抑制剂或可更有效地延缓患者DN的进展。

舒洛地特是一种高度纯化的糖胺聚糖，与其他种类的糖胺聚糖(如肝素等)不同，其半衰期更长，并且对机体出血和凝血功能影响较低。一项meta分析[31]提示，舒洛地特能降低DN患者的蛋白尿水平，延缓患者肾脏疾病进展。

2.5 新型治疗方法 血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，VAP-1)抑制剂是目前正在进行临床试验的新型药物。VAP-1是一种具有胺氧化酶活性的黏附分子，可在肾脏血管内皮、视网膜毛细血管、平滑肌细胞和脂肪组织中表达，促进组织或细胞氧化应激和炎症反应的发生。研究[32]结果表明，血液中VAP-1在CKD早期患者中浓度较高，且可作为糖尿病患者是否会发生心血管相关死亡事件的有效预测指标。VAP-1抑制剂的Ⅱ期临床试验[33]结果显示，治疗组DN患者UACR值较安慰剂组显著降低，两组24 h尿蛋白定量的差异无统计学意义；但研究也指出，VAP-1抑制剂的临床试验研究者应进一步延长试验的观察期和治疗期，以更好地验证该药物的疗效和安全性。

3 总结与展望

糖尿病作为全球高发疾病，可导致一系列大血管和微血管并发症的发生。其中，DN作为主要的糖尿病微血管并发症之一，给社会卫生经济带来较大负担。加强多方面干预DN(如健康饮食习惯的培养，锻炼，戒烟，血糖、血压、血脂的监测和控制等)，可有效延缓糖尿病患者肾脏疾病的进展，降低心血管事件的发生率。因此，一套完善的DN干预模式，或能更好地提高患者的生活质量。