Cronkhite-Canada综合征文献回顾

海 静， 罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

Cronkhite-Canada综合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)是一种以胃肠道息肉病和外胚层变化为特征的综合征。该疾病较罕见，进展缓慢，预后较差，其病因和发病机制目前尚不明确，目前尚无标准治疗方案。由于该病较为罕见，多数临床医师对其认识不足，容易导致误诊或诊断延迟。本文通过对既往文献报道的回顾，总结其临床特征、诊断及治疗方面的内容以期对临床诊断治疗提供一定的帮助。

1 CCS概述

CCS是一种病因不明的罕见非遗传性疾病，也称为息肉色素沉着-脱发-指甲营养不良综合征，是一种以胃肠道息肉病和外胚层变化为特征的综合征[1]，于1955年由Wolsey Cronkhite Jr和Wilma Jeanne Canada首次报道[2]。目前，全球已报道超过500例CCS病例[3]，发病率为百万分之一，其可以在所有种族中发展，但受影响最严重的人群是欧洲和亚洲人群[4]。在报道的CCS病例中，有75%来自日本[5]，因此种族背景因素似乎影响这种疾病的发作。男女发病率之比为3∶2，平均发病年龄为50～60岁[6]。

2 病因及发病机制

CCS病因和发病机制目前尚不明确，但涉及遗传异常、肠上皮细胞异常增殖分化、免疫相关异常及应激[7]。Goto[4]研究报道，过度的体力消耗、精神紧张和压力过大可能会触发该病，且CCS患者并发精神疾病的概率为3%。有研究认为，精神压力可能导致胃肠道黏膜局部发炎[8]，这可能是精神因素引发此疾病的潜在机制之一。某些研究中，根除幽门螺杆菌感染可以改善CCS，故而幽门螺杆菌感染也似乎与CCS之间存在关联[9]。此外，近期一项研究结果提示，IgG4阳性浆细胞可能参与了结肠黏膜病变的演变过程，但IgG4阳性浆细胞浸润是CCS病变的继发改变还是诱发CCS病变的致病因素，则有待进一步深入探讨[10]。与此同时，文献报道了伴有白癜风、系统性红斑狼疮、硬皮病、甲状腺功能减退和膜性肾小球肾炎的CCS患者[11]，并且已观察到CCS与抗核抗体相关，这在某种程度上支持CCS是一种自身免疫介导疾病[8]。CCS息肉中自身免疫相关IgG4抗体增加的组织学发现以及对免疫抑制剂的治疗反应也与CCS自身免疫机制一致[12]。此外，有关伴有多发性单发性神经炎的CCS病例报道中其电生理结果和类固醇反应均指向自身潜在的免疫机制[13]。Ward等[14]在对肠道活检组织病理学分析中发现了肥大细胞，且H2受体拮抗剂，克罗莫林钠和氯雷他定的联合疗法治疗对其有效，这表明肥大细胞功能障碍在CCS发病机理中有一定的作用。有趣的是，对既往的文献回顾表明，PRKDC功能障碍可能是CCS的某些表现形式。PRKDC编码一个催化亚基(DNA-PKcs)，参与发育中的T细胞和B细胞的双链DNA断裂修复和V(D)J重组，已发现PRKDC-/-个体具有胃肠道异常，包括明显减少的小肠Peyer斑，以及与炎性息肉、结肠黏膜改变一致的致癌作用相关的一系列病变[15]。因此，PRKDC可能值得进一步研究，包括检查其他患有CCS的个体是否具有PRKDC变异。此外，Gys等[16]首次报道了RYGB术后发生CCS的病例。

3 临床表现

CCS通常表现为外胚层病变、胃肠道息肉和消化道症状[17]，少数患者可伴有其他自身免疫性疾病，如膜性肾病、自身免疫性胰腺炎、系统性红斑狼疮、白癜风、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺功能低下和成人Still病[10，18]。外胚层病变也可称为皮肤病三联征，其一：发生在头皮、眉毛、睫毛、腋窝和四肢等部位的脱发/脱毛，其二：指甲营养不良，具体可表现为萎缩、脱落、畸形，其三：色素过度沉着，表现为分布在手掌和脚掌、上肢、面部和胸部扁豆状由浅至深褐色的斑。CCS的特征是存在弥漫性胃肠道息肉，且消化道多发性弥漫性息肉常累及食管外的整个胃肠道[19]，胃和结直肠是最常见的受累部位，也可累及十二指肠，小肠息肉病相对少见，在一半以上的病例中可见到某种形式的小肠病变[20]。但值得注意的是，有研究报道了26例累及食管的CCS。与胃和结肠相比，空肠和回肠的受累程度较轻，多数为稀疏分布的较小息肉，胃息肉和结肠息肉多数为无柄、黏膜充血、罕见点状出血。胃息肉比结肠息肉更小，更融合[21]。有别于幼年息肉的特点是息肉之间出现异常的水肿和带红色的黏膜[14，22]。胃息肉和结肠息肉常并存。息肉通常呈结节状或不规则形状，大小不同且分布广泛。CCS无一种典型的病理类型，在CCS患者中发现了4种组织学类型的息肉：增生性、腺瘤性、青少年和炎性[23]。据报道，约12.5%的息肉经历了恶性转化，强调需要密切监测这些患者[24]。常见的消化道症状包括慢性腹泻、早期饱腹感、慢性胃灼热、非特异性腹痛、蛋白丢失性肠病、神经性厌食、吸收不良和出血。腹泻在80.0%的病例中代表主要症状，在35.0%的病例中是初始症状[25]。Goto[4]对110例CCS患者进行了研究，根据主要症状将其分为五个类别：(1)腹泻；(2)消化不良；(3)口腔和口渴感觉异常；(4)腹泻以外的其他腹部症状；(5)脱发。并将胃肠道息肉病和色素沉着描述为两个核心症状。

4 诊断及鉴别诊断

CCS的诊断基于病史、体格检查、胃肠息肉的内窥镜检查结果和组织病理学[11]。CCS的早期症状是非特异性的，因此CCS的诊断通常会延迟3个月～1年以上[4]。CCS的鉴别诊断必须考虑Ménétrier病和其他息肉综合征，如常见的腺瘤性息肉病、Gardner综合征、青少年息肉病、Cowden综合征、Peutz-Jeghers综合征和Turcot综合征[25]。此外，必须排除诸如慢性炎症性肠病、Whipple病或肠淋巴瘤等肠道疾病[26]。由于CCS息肉和其他息肉病综合征内镜和组织学特征之间存在相当大的重叠，因此CCS诊断基于临床病理学证据，而不仅仅是组织学证据[20]。主要诊断难点在于CCS息肉和青少年息肉综合征的鉴别，与青少年息肉综合征相比，CCS息肉蒂少，固有层中炎性细胞浸润并伴有水肿，且息肉显示黏膜异常[19]。幼年息肉综合征是错构瘤的另一种情况，它与BMPR1A或SMAD4基因的突变相关，这些基因突变之一的存在有助于将其与CCS区别开来。另外，少年息肉综合征不具有表皮特征也是一个鉴别要点[27]。尽管CCS与胃肠道和结直肠癌的重合率很高，但尚不清楚CCS是否为癌前病或是否与常规腺瘤-癌序列进展有关[18]。

5 辅助检查

血液学检查无特异性，最常见的变化为低白蛋白血症及轻度贫血，部分病例腹部计算机断层扫描显示广泛的胃和十二指肠黏膜折叠增厚。胃肠造影可显示胃肠多发性充盈缺损可能。

Murata等[7]总结了CCS的典型内镜特征：(1)黏膜水肿和绒毛增大；(2)黏膜发红；(3)白色绒毛或散布的白色斑点；(4)扁平隆起或小息肉(空肠出现疱疹样病变、回肠出现草莓样病变)；(5)绒毛拉长；(6)萎缩的绒毛。在他们报道的案例中首次使用放大的SBE(SIF Y-0007，Olympus)原型观察了包括完整小肠在内的整个肠道，而在此之前无使用放大的肠镜在CCS中发现小肠病变的报道。此报道中观察得到的新发现包括：(1)绒毛结构不规则；(2)绒毛尖端内散布着白色斑点；(3)绒毛尖端的小颗粒结构；(4)不规则口径的环状毛细血管；(5)绒毛内发红。

CCS息肉的组织学表现为良性幼年或错构瘤性息肉的典型特征，即腺体显著增生、迂曲，部分呈囊性扩张，腔内可见黏液或炎性渗出物；固有膜水肿明显，轻-中度炎性细胞浸润，以慢性炎性病变为主，常可见嗜酸性粒细胞浸润，病变可累及息肉间黏膜，且所有病例均有弥漫或局灶的慢性炎性细胞浸润[10]，亦有IgG4浆细胞浸润的报道[12]。大多数息肉是错构瘤[12]，但也可能存在炎性、腺瘤和增生性息肉[28]。组织学上，单独的CCS息肉活检与幼年性息肉、增生性息肉或Ménétrier病无法区分，但对于其他临床特征的了解有助于明确诊断。

6 治疗

由于CCS的稀有性，目前尚未开发出循证疗法。CSS的治疗和策略目前包括皮质类固醇、合成代谢类固醇、PPI、H2受体拮抗剂、营养支持、色甘酸钠、免疫抑制剂、抗生素、手术、5-氨基水杨酸、利妥昔单抗、根除幽门螺杆菌及这些疗法的组合[21]。类固醇被认为是药物治疗的主要手段，大量研究报道指出，及时应用皮质类固醇激素治疗可促进内窥镜下息肉综合征的消退，但尚不清楚这种转变是否会改变疾病的自然史[18]。到目前为止，暂无关于推荐剂量和使用时间的指南[21]，预后尚不清楚[29]，总治疗期也未知，建议的疗程为6～12个月[12]。PPI和色甘酸钠已被使用，特别是在活检表明嗜酸性粒细胞增多的患者中[30]。积极的营养支持，例如高蛋白饮食、补充液体和电解质也是CCS治疗的重要支柱[18]。此外，包括硫唑嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂和环孢菌素在内的免疫调节剂已被尝试成功[12,29-30]。硫唑嘌呤已显示可维持5例患者的疾病缓解，中位缓解期为4.5年[12]。最近，已有文献描述了英夫利昔单抗治疗使类固醇难治性CCS的患者在临床和内窥镜检查方面均发生了显著改善。利妥昔单抗还诱导了患者相关膜性肾病的完全和持续缓解[30]。手术仅用于治疗并发症，如严重的蛋白质丢失性肠病、阻塞、脱垂持续性便血或呕血和恶性转化[11]，而很少用于消除息肉负担。除此之外，有文献首次报道了rTM治疗改善了脓毒症诱发的与CCS相关的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的病例，且显示了其在胃肠道息肉病中的安全性，这是在患有CCS的DIC患者中成功使用rTM治疗的第一份报道，表明对于患有严重败血症和DIC的CCS，rTM是一种有效的治疗选择，可以改善CCS的预后[24]。皮质类固醇和免疫调节剂对于改善CCS的症状和长期预后非常有用，但应仔细监测CSS患者的严重感染情况，尤其是那些接受免疫抑制治疗的患者。

7 并发症及预后

CCS的预后通常不佳，其临床病程以疾病进展为特征，偶尔自然缓解，频繁复发，罕见进展为恶性肿瘤[21]。由于并发症和缺乏标准化的治疗方法[31]，5年死亡率为55.0%[26]。除了吸收不良、胃肠道出血、感染、败血症、低白蛋白血症、严重电解质失衡、肠套叠、脱垂、骨质疏松性骨折、术后并发症等常见并发症外[20]，CSS还与各种罕见并发症有关，包括复发性严重急性胰腺炎、胃肠道癌、门静脉血栓形成、骨髓增生异常综合征、高滴度的抗核抗体和膜性肾小球肾炎[32]。与CCS主要相关的问题是息肉的恶性转化，其发生的比率为5%～25%[23]。CCS引起的胃肠道息肉病本质上是非肿瘤性的，通常被归类为青少年型息肉，这些息肉很少癌变，但已有文献描述了典型腺瘤-癌序列之后的恶性息肉病例[33]。目前已有78例与结直肠癌有关的CCS病例报道，关于远处转移的报道在CCS中很少[23]。CCS错构瘤性息肉的恶变风险增加，有多篇报道CCS患者典型腺瘤和锯齿状腺瘤/息肉均可发生癌变，结直肠癌总的发病风险为20%～25%[10]。这些患者似乎有胃肠道恶性肿瘤的趋势，而且部分CCS病例涉及多个不同器官的恶性肿瘤[34-35]。沃德和沃尔夫森建议系统切除所有>1.0 cm的息肉，以防止结直肠癌的发生[25]。目前迫切需要用早期检测恶性转化的分子标志物，以便对结肠癌进行侵入性较小且更具成本效益的检测。

目前，特别是皮质类固醇似乎提供改善CCS预后的最佳机会，因此，尽管严重感染的风险增加，皮质类固醇仍应被视为治疗CCS的关键药物[24]。总之，皮质类固醇疗法的应用、及时的内窥镜评估及医疗管理的进展似乎改善了CCS的自然病程，但诊断延误很常见，主要是由于医师对这种罕见的实体不熟悉，导致不良结果[36]。因此，为了避免将来无典型特征的CCS误诊，建议医师分析息肉的组织病理学并寻找特征性皮肤病学变化。