基于“肠道屏障”探讨“通腑法”防治急性胃肠损伤的机制

尹硕淼，高志凌，聂卫群，刘路

(安徽中医药大学第一附属医院内科ICU，安徽 合肥)

0 引言

通腑法为祖国医学常用的治法之一，常指通过泻下胃肠道积滞、燥屎或者有害物质，从而畅通脏腑之气，通腑通腑不仅可以泻下有形之邪，也能泄痰热、逐水浊之无形之邪，以达到清热泻火、化痰逐饮、维护脏腑阴平阳秘之目的。《素问·五脏别论》云“夫胃、大肠、小肠、三焦、膀胱…泻而不藏…六腑者，传化物而不藏，故实而不能满也”。“不通则痛”，“痛则不通”，急则治其标，通腑法更是危急重症救治的常用手段。

肠道不仅仅是消化器官，更是免疫与内分泌的器官，肠道内环境的稳定需要肠道屏障的保护，而人体内环境的平衡与否和肠道内环境息息相关，所以肠道屏障的损坏能够直接导致人体内环境紊乱，从而导致一系列的疾病，而人体其它脏器的疾病同样能够导致肠道屏障的破坏，从而形成恶性循环，而这一点在危急重症的发生发展中变现的尤为突出。

近年来，随着人们对祖国医学现代化研究的不断加深，中医药通过维持肠道屏障的作用越来越受到人们的重视，今结合近几年的文献，对通腑法保护肠道屏障完整性的有效性及可行性进行探讨。

1 肠道屏障概述

众所周知，肠道屏障的稳定需要多方面维持，如肠壁细胞、黏液层、肠内微生物、肠内免疫系统等均是构成肠道屏障的要素。肠道屏障主要包括四大屏障，主要是化学屏障、机械屏障、微生物屏障与免疫屏障。

1.1 肠化学屏障

肠化学屏障主由肠自身分泌的液体如抗菌肽和粘蛋白、胃分泌的胃酸及胆汁等构成，它们不仅能够帮助消化和吸收，而且具有保护肠道粘膜的稳定性及杀灭细菌的作用[1,2]。黏蛋白是一种广泛分布于各个组织和器官的蛋白家族，这些黏蛋白能够润滑肠道保护肠粘膜、清除细菌，并且能够调节免疫[3]；胃酸能够杀灭进入胃肠道的细菌等。这些均能保护肠粘膜，防止肠粘膜进一步地损伤。

1.2 肠机械屏障

肠机械屏障主要包括肠壁细胞、细胞间紧密连接蛋白、缝隙连接蛋白及桥连蛋白等。肠道细胞膜上存在一些通道蛋白如AQPs等；紧密连接蛋白是连接细胞与细胞的一种结合蛋白，主要包括 Occludins、Claudins、Tricellulin，Cingulin、JAMs和ZOs等，对于维持肠粘膜的通透性具有重要意义，任何一种紧密连接蛋白结构的改变，均可以导致肠道粘膜地损伤[4,5]。

1.3 肠微生物屏障

大约有1000多种、40万亿微生物存在于肠道中[6,7]。这些微生物包括主要是以厌氧菌为主，还有小部分的需氧菌和兼性厌氧菌，它们共同维持着肠道内环境，肠道中优势繁殖的非致病菌能够抑制一些外来致病菌的定植和优势生长，这便是肠道菌群所形成的“定植抗力”。感染、长期使用抗生素等均能造成肠道菌群的紊乱，一旦这种平衡被打破，诺大的微生物群将会对人体造成毁灭性的破坏。

1.4 肠免疫屏障

肠道免疫屏障主要是由肠道相关淋巴样组织、肠上皮淋巴细胞、淋巴小管等构成。肠道相关淋巴样组织能够分泌IgA、IgE、IgM等免疫球蛋白，IgA主要以sIgA的形式存在，约占人体所产生的免疫球蛋白的80%[8]。同时，一些肠上皮细胞的亚群如M细胞、杯状细胞、Paneth细胞、内分泌细胞和柱状上皮细胞，协同形成一个物理和免疫网络，以创造和维持肠道内外环境之间的动态平衡[9]。

危急重症患者四种屏障紊乱可同时存在，严重烧伤、休克、长期服用免疫抑制剂及激素可导致肠道分泌免疫因子不足，从而破坏免疫屏障；长期、大量使用广谱抗生素可以导致肠道内菌群失调，从而削弱微生态屏障；缺血再灌注损伤、氨基酸摄入不足等、应激等可影响肠壁细胞的活力，导致肠粘膜的破坏、机械屏障的通透性增加；长期禁食、胃肠减压和肠外营养，能够导致化学屏障的紊乱。化学屏障和免疫屏障的破坏能够影响到微生物屏障的稳定性，微生物屏障的紊乱又能够导致肠粘膜的损伤和机械屏障的破坏，总之四种屏障相互影响，共同维护肠道内环境的稳定。肠道屏障一旦被打破，肠道定植或外来细菌和内毒素会通过肠壁进入循环系统，可以引发内毒素血症和菌血症等，进而可导致MODS的发生。

2 祖国医学对通腑及肠道屏障的认识

通腑法属下法范畴，最早可见于《黄帝内经》，“其下者，引而竭之”、“中满者，泻之于内”，“其实者，散而泻之”，仲景于《伤寒论》列“阳明三急下”、“少阴三急下”法；金元时期， “攻邪派”张子和明确提出了下法的应用原则， “积聚陈莝于中，留结寒热在内”、“陈莝去而胃肠洁，癥瘕尽而荣卫昌”，并列出30 种泻下药及7 条下法禁忌；明清时期，温病学发展壮大，温病对下法尤为看重，明代吴有性有“一窍通而诸窍皆通，大关通而百关尽通”等观点。通腑法虽属于下法范畴，作用部位虽然在胃肠道，但从“整体观”上看却意义广泛，有形之邪可从下走，无形之邪更需速通，痰饮、瘀血、热毒、气闭等均可通腑，这和现代医学对于胃肠损伤的救治如口服抗生素选择性消化道脱污、全肠道灌洗、乳果糖中和内毒素等有异曲同工之妙。

祖国医学没有“肠道屏障”一说，小肠与大肠均属六腑范畴，无论大肠小肠，它们均归属于“胃家”，“胃家”是一个整体概念，如“阳明之为病，胃家实是也”。小肠主“受盛化物”及“泌别清浊”，而大肠主“传化糟粕”，两者共同主导着水谷精微地吸收和糟粕地排出。小肠之“化物”与“泌别”在于脾之健运，而大肠之“传化”则依赖于胃之通降。所脾、胃、小肠与大肠构成完整的消化道。《灵枢》云：“脾之为卫”，卫是防卫的意思，《金匮要略》云“四季脾旺不受邪”，说明脾胃及消化道在人体防御的重要性；其次，水谷精微经运化吸收后，上输于肺，而成卫气，“卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利，不…分肉之间，熏于肓膜，散于胸膛”，“所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开合者也”，正如《医旨绪余》云：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也”，卫气行于脉外，能够防卫肌表以免遭外邪入侵，而卫气的产生则需要小肠之“化物”与“泌别”、大肠之“传化”；再者，“泌别清浊”是指分泌和分别，使不同的物质分出，清者吸收，浊者下行，“化”是指变化，将糟粕的水分进一步吸收，而糟粕经魄门排出，这和肠道屏障通透性有一定的相似处。

3 文献研究举隅

近几年关于通腑法、通腑方、通腑类中药保护肠道研究的报道颇多，今试从基础研究和临床研究上对通腑法保护肠道屏障的研究和方法稍作归纳，举隅一二以抛砖引玉、拓展思路。

3.1 基础研究

Xin Kang、Lu Xiaoguang等对大黄附子汤治疗胃肠功能障碍的机制进行研究，发现大黄附子汤能够促进肠屏障中AQP-1、AQP-5及ZO-1的表达，抑制炎症因子TNF-1、IL-6、IFABS和内毒素在外周血中的蛋白水平，同时改善肠粘膜的水肿和病理评分[10,11]；Pan Li-Yun等研究发现，大承气汤能够显著上调AQP-1蛋白的表达，下调MMP-9和JAM-C蛋白的表达，从而降低肠粘膜毛细血管通透性，减少毛细血管渗漏[12]；清胰汤(大黄、厚朴、芒硝、牡丹皮、赤芍等)能够通过降低血清淀粉酶、内毒素、TNF-α、IL-6和D-乳酸水平、促进肠道ZO-1的表达从而缓解急性胰腺炎导致的胃肠功能损伤[13]；张淑坤等[14]认为清胰颗粒(大黄、黄芩、柴胡、枳实、厚朴等)可改善急性重症胰腺炎模型肠claudin-1基因与蛋白表达情况，保护肠黏膜屏障，并且减轻模型大鼠肠道病理损伤；大黄泽泻汤能改善非酒精性脂肪肝大鼠肠道菌群结构，下改善肠黏膜ZO-1、Occludin 的表达与分布，从而降低肠黏膜屏障通透性，防止致病菌易位[15]。银莱汤(金银花、莱菔子、瓜蒌、黄芩、连翘等)能够调节肠粘膜的分泌功能，修复肠粘膜ZO-1，增加肠黏膜分泌sIgA，对肠粘膜机械屏障具有保护作用且能恢复大鼠肠道菌群结构多样性，降低棒状杆菌属、葡萄球菌属、气球菌属、动性球菌科、芽孢杆菌属等致病菌群落丰度，增加明串珠菌科和双歧杆菌属群落丰度，使菌群结构和功能基本恢复至平衡状态[16-18]。中药复方通腑颗粒(大黄、厚朴、枳实、木香、陈皮、黄芪、白术、当归)能够改善抗生素相关肠炎大鼠模型肠内肠道优势菌群，同时降低内毒素水平、改善肠黏膜损伤状况[19]；刘双燕[20]予清热化痰通腑方对模型脑梗死合并细菌性肺炎大鼠肠道菌群的影响，发现药物干预后，与模型组比较高剂量组大鼠肠道厌氧菌和大肠杆菌明显减少，乳酸杆菌明显增加，中剂量组和低剂量组大鼠肠道乳酸杆菌明显增加，提示清热化痰通腑方灌肠可以改善大鼠肺部炎症及肠道菌群失衡；火麻仁油可通过调整便秘模型大鼠盲肠厚壁菌门/拟杆菌门比值，升高双歧杆菌及丁酸梭菌属、乳酸杆菌属水平，从而缓解便秘状态[21]。

3.2 临床研究

陈晓勤[22]等评价通腑泻下法对危重患者胃肠功能障碍的治疗效果，研究发现通腑泻下法应用于危重患者可抑制患者机体血清DAO、TNF-α、CRP、PCT等血清水平均低于对照组，胃肠功能障碍、APACHEⅡ、中医症候等评分均较对照组均有所改善。高志凌等[23]研究发现，益气通腑能够改善MODS老年患者28天死亡率，降低干预组患者APACHEII评分、AGI评分、SOFA评分，患者外周血DAO、D-乳酸、iFABP、ET与治疗前比均呈下降趋势，且整体趋势与对照组比较有差异，提示益气通腑方的其机制与减轻肠道黏膜损害并降低肠道通透性、促进胃肠蠕动，打断了肠源性感染与MODS之间的恶性循环有关。姜春燕等[24]予中药复方通腑颗粒干预失代偿期肝硬化患者，研究发现肝硬化患者治疗前与正常对照组比较，肠黏膜通透性、血浆内毒素水平均增高，肠道双歧杆菌数量减少，肠杆菌数量增多，治疗2周后，通腑颗粒组肠道双歧杆菌较治疗前数量增多，肠杆菌数量减少，达到正常对照组水平；舒瑶等[25]观察通腑清胰方辅助治疗重症急性胰腺炎的疗效及对肠黏膜屏障功能的保护作用，结果显示治疗后观察组首次排便时间、腹痛和腹胀缓解时间、肠鸣音恢复时间、第5、10天血清D-乳酸、DAO及尿L/M值、血清IL-6、IL-8及TNF-α水平及4周内观察组ARDS、MODS的发生率均低于对照组，提示通腑清胰方能减轻肠麻痹，促进胃肠功能恢复，减轻炎性损伤，改善微循环，保护了SAP患者肠道黏膜屏障功能，降低肠道细菌、内毒素移位，从而降低了ARDS、MODS发生率。

韩正贵等[26]观察宣肺通腑汤治疗中老年重症肺炎合并胃肠功能障碍的疗效及对胃肠功能的保护作用及对炎症因子的影响，结果提示观察组患者临床疗效愈显率高于对照组，观察组机械通气时间和ICU住院日短于对照组，观察组患者CURB-65、SMART-COP、CPIS、中医证候、GIDF、APACHEⅡ和MODS评分、血清胃泌素、D-乳酸、DAO、PCT、TNF-α、IL-6和IL-8水平均低于对照组，血清胃动素水平高于对照组，从而认为宣肺通腑汤辅助治疗重症肺炎合并胃肠功能损伤患者，可控制临床症状、调节胃肠激素、促进肠黏膜屏障修复和胃肠功能恢复，抑制炎症反应，减轻病情程度，缩短了疾病的愈合时间。程璐等[27]研究发现，通腑泻肺方能够改善脓毒症相关ARDS患者氧合功能，降低血清DAO、MDA、TNF-α、IL-6、NO 水平。

倪猛等[28]观察通腑运肠汤内服加灌肠治疗粘连性肠梗阻的临床疗效及对肠道屏障功能的保护机制，研究发现观察组IL-6、TNF-α、DAO和MDA水平低于对照组，观察组手术中转率、总有效率优于对照组，观察组排气时间、排便时间、胃管留置时间、饮食恢复时间、住院时间及腹胀腹痛、恶心呕吐、发热、肠鸣音及排气等症状评分均短于对照组，提示通腑运肠汤对肠道屏障功能有一定的保护作用。

4 小结

急性胃肠损伤是重症医学科的常见病和多发病，如果处理不当甚至可以危及生命。急性胃肠损伤发生发展的本质在于四种屏障的破坏或之间的平衡被打破，从而出现腹胀、腹泻或便秘、呕吐、甚至引起腹腔间隔室综合征等。祖国医学认为，“不通则痛”，通腑不仅能救标，合理运用则会标本兼治，中医强调“辨证论治”，所以合理使用“通腑法”才是药至病退的关键所在。