复方斑蝥胶囊辅助化疗对老年晚期胃癌疗效及安全性Meta分析

肖祖林，郭瑞胜，叶思思，任真，彭立生

复方斑蝥胶囊辅助化疗对老年晚期胃癌疗效及安全性Meta分析

肖祖林1，郭瑞胜1，叶思思1，任真1，彭立生2

1.广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033；2.深圳市中医院，广东 深圳 518033

系统评价复方斑蝥胶囊辅助化疗对老年晚期胃癌的疗效及安全性。采用计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase、Cocharane Library中建库至2019年6月复方斑蝥胶囊辅助化疗对老年晚期胃癌随机对照试验（RCTs）及半随机对照试验。参照Cochrane质量评价标准评价文献质量，采用改良Jadad量表评分，RevMan5.3进行Meta分析。最终纳入8项RCT（含1项高质量研究），涉及患者623例。Meta分析结果显示：试验组近期有效率（RR＝1.71，95%CI[1.39，2.12]，＜0.000 01）、化疗后1年生存率（RR＝1.92，95%CI[1.27，2.92]，＝0.002）、生活质量改善率（RR＝1.55，95%CI[1.26，1.90]，＜0.000 1）均明显高于对照组（＜0.05）。试验组白细胞减少（RR＝0.56，95%CI[0.37，0.84]，＝0.005）、中性粒细胞减少（RR＝0.66，95%CI[0.51，0.85]，＝0.002）、血小板减少（RR＝0.57，95%CI[0.40，0.83]，＝0.003）、血红蛋白减少（RR＝0.72，95%CI[0.54，0.97]，＝0.030）、神经毒性（RR＝0.57，95%CI[0.36，0.91]，＝0.020）、恶心呕吐（RR＝0.81，95%CI[0.70，0.93]，＝0.003）、腹泻[RR＝0.61，95%CI[0.45，0.83]，＝0.002）均低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）；2组肝功能损伤（RR＝0.75，95%CI[0.50，1.13]，＝0.170）、肾功能损伤（RR＝0.72，95%CI[0.37，1.40]，＝0.330）比较差异无统计学意义（＞0.05）。复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌疗效优于单纯化疗，可减轻化疗不良反应。但因纳入研究的局限性，尚需更多高质量RCTs进一步验证。

复方斑蝥胶囊；化疗；老年晚期胃癌；疗效；安全性；Meta分析

胃癌是常见的上消化道恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤发病率中胃癌居第5位，死亡率居第3位[1]。2018年国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，胃癌发病率为10.79%，仅次于肺癌居第2位，死亡率为2.94%，位于第3位[2]。目前，早期胃癌主要采取手术治疗，进展期胃癌采取综合治疗，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等。50%～80%胃癌确诊患者已处于晚期，丧失了手术机会，姑息化疗是晚期胃癌的主要治疗手段[3]。老年晚期胃癌患者因年龄大、一般状况差、脏器机能减退等，多不耐受化疗药物所致毒副反应，甚至因此不能完成化疗周期。复方斑蝥胶囊具有抗肿瘤作用，目前已应用于多种恶性肿瘤辅助治疗[4]。本研究采用Meta分析评价复方斑蝥胶囊辅助化疗对老年晚期胃癌的有效性和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase、Cocharane Library，检索时间范围为建库至2019年6月。检索词为“复方斑蝥胶囊or斑蝥胶囊”（compound cantharidin capsules or fufang banmao jiaonang），“胃癌or胃肿瘤or胃肿物”（gastric neoplasm or gastric cancer），“随机对照试验or临床试验or临床观察”（randomized controlled trial or RCT），分别进行主题词联合自由词检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌的临床随机对照试验（RCTs），盲法、语种不限。

1.2.2 研究对象

①经组织病理学诊断或临床确诊晚期胃癌患者；②年龄≥60岁，预计生存期≥3个月，性别、种族不限；③体力状况（ECOG）评分0～2分或Karnofsky功能状态（KPS）评分＞60分；④未合并其他恶性肿瘤；⑤距上次化疗≥1个月；⑥至少有1个临床评价肿瘤的客观指标；⑦无肝、肾功能不全，未合并其他严重疾病及精神障碍者。

1.2.3 干预措施

试验组与对照组均采用化疗方案治疗老年晚期胃癌，同时试验组口服复方斑蝥胶囊。

1.3 排除标准

①试验组未用复方斑蝥胶囊；②综述文献、动物实验、病例对照、个案报道、重复发表文献；③研究设计不严谨、统计方法不正确的文献；④观察指标或疗效判定不明确。

1.4 评价指标

①近期疗效，采用美国国家癌症研究所实体瘤疗效评价标准（RECIST）[5-6]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），近期有效率（%）＝（CR例数＋PR例数）÷总例数×100%。②生存情况（1年生存率或中位生存时间）。③生活质量（生活质量改善率或SF-36评分）。生活质量改善率以KPS评分为评价标准，治疗后KPS评分增加≥10分为改善，增加或减少＜10分为稳定，减少≥10分为降低，生活质量改善率（%）＝改善例数÷总例数×100%。④不良反应。

1.5 文献筛选及资料提取

课题组制定检索策略及提取信息表格后，由2名研究者独立检索文献、阅读文献题目和摘要，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，独立提取文献信息，交叉复核，绘制流程图，如有分歧则通过讨论解决或咨询第三方。

1.6 文献方法学质量评价

由2名评价员独立按照Cochrane Reviewers 5.1手册进行文献方法学质量评价。具体包括：随机分配产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无选择报告结果和其他偏倚[7]；采用改良的Jadad量表进行文献评价，总分7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.7 数据分析

采用Cochrane协作网RevMan5.3软件进行数据分析，采用卡方检验进行异质性检验，≥0.05表示无异质性，采用固定效应模型，2判断异质性大小，2≤50%表示研究间异质性小，如存在较大异质性则分析原因，是否采用随机效应模型或只行描述性分析。二分类资料使用相对危险度（RR）作为统计量，连续变量资料使用均数差（MD），若单位不一致或均数相差较大，采用标准化均数差（SMD）。两类指标均以95%可信区间（CI）表示，结果在森林图中列出。

2 结果

2.1 文献筛选结果及一般特征

共检出83篇文献，包括中文80篇、英文3篇。阅读文题及摘要，排除重复、综述、病例报告、动物实验等文献，筛选出文献18篇，均为中文文献。阅读全文，排除干预措施不符合、研究设计不严谨、疗效判断不明确文献10篇，最终纳入8篇RCTs[8-15]，涉及患者623例，其中试验组312例，对照组311例，文献筛选流程见图1。文献基本信息见表1。

2.2 纳入研究方法学质量评价

4项研究[9-11，13]采用随机数字表法，判定为“low risk”，4项研究[8，12，14-15]未描述随机分配方法，判定为“high risk”；所有研究均未明确报告随机分配隐藏方法，均未实施盲法，判定为“unclear risk”，结果可能存在一定偏倚；1项研究[11]注明失访、退出病例，2项研究[8，11]报告随访；纳入研究其他偏倚来源均不清楚，判定为“unclear risk”。Jadad评分结果范围在1～4分，有1篇高质量研究文献，余均属低质量研究文献。见表2、图2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究基本特征

研究者例数年龄/岁干预措施疗程主要结局指标 TC TC 王海英[8]504465～82复方斑蝥胶囊＋ SOX化疗方案SOX化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 21 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生存情况、不良反应 邢艳丽[9]232261～79复方斑蝥胶囊＋ FOLFOX6化疗方案FOLFOX6化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 28 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生存情况、不良反应 彭子云[10]404063～79复方斑蝥胶囊＋ SOX化疗方案SOX化疗方案复方斑蝥胶囊500 mg/次，3次/d， 21 d为1个周期，治疗5个周期近期疗效、生活质量、不良反应 谭扬[11]404665～78复方斑蝥胶囊＋PTX＋ 5-FU＋LV化疗方案PTX＋5-FU＋LV 化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 21 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生活质量、生存情况、 不良反应 李莹[12]5050≥60复方斑蝥胶囊＋PTX＋ 5-FU＋LV化疗方案PTX＋5-FU＋LV 化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 21 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生活质量、不良反应 朱桂平[13]393961～85复方斑蝥胶囊＋PTX＋ 5-FU＋LV化疗方案PTX＋5-FU＋LV 化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 21 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生活质量、不良反应 吴金成[14]252561～87复方斑蝥胶囊＋PTX＋ 5-FU＋LV化疗方案PTX＋5-FU＋LV 化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 21 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生存情况 关素珍[15]454560～81复方斑蝥胶囊＋PTX＋ 5-FU＋LV化疗方案PTX＋5-FU＋LV 化疗方案复方斑蝥胶囊750 mg/次，2次/d， 21 d为1个周期，治疗2个周期近期疗效、生活质量、不良反应

注：T.试验组；C.对照组；SOX化疗方案：替吉奥＋奥沙利铂疗法；FOLFOX6化疗方案：亚叶酸钙＋氟尿嘧啶＋奥沙利铂疗法；PTX＋5-FU＋ LV化疗方案：紫杉醇＋5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙疗法

表2 纳入研究方法学质量评价

研究者随机方法盲法分配隐藏退出/失访Jadad评分随访 王海英[8]未描述未提及无未提及1 12个月 邢艳丽[9]随机数字表法未提及无未提及3 无 彭子云[10]随机数字表法未提及无未提及3 无 谭扬[11]随机数字表法未提及无 无4 5～30个月 李莹[12]未描述未提及无未提及1 无 朱桂平[13]随机数字表法未提及无未提及3 无 吴金成[14]未描述未提及无未提及1 无 关素珍[15]未描述未提及无未提及1 无

图2 文献偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期疗效

8项研究[8-15]报道了近期有效率，研究间无统计学异质性（＝0.82，2＝0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：试验组近期有效率高于对照组，2组差异有统计学意义（RR＝1.71，95%CI[1.39，2.12]，＜0.000 01）。见图3。

图3 复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌近期有效率森林图

2.3.2 生存情况

4项研究[8-9，11，14]报道了生存情况。其中2项研究[11，14]报道了1年生存率，研究间无统计学异质性（＝0.70，2＝0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：试验组1年生存率高于单纯化疗组，差异有统计学意义（RR＝1.92，95%CI[1.27，2.92]，＝0.002）。见图4。4项研究[8-9，11，14]均报道化疗后中位生存时间，试验组中位生存时间较对照组长。

图4 复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌1年生存率森林图

2.3.3 生活质量

5项研究[10-13，15]报道了生活质量，其中4项研究[11-13，15]报道了生活质量改善率，研究间无统计学异质性（＝0.84，2＝0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：试验组生活质量改善率优于单纯化疗组，差异有统计学意义（RR＝1.55，95%CI[1.26，1.90]，＜0.000 1）。见图5。1项研究[10]采用SF-36评分评价生活质量，试验组治疗后为（82.54±3.21）分，对照组为（72.61±3.16）分，差异有统计学意义（＜0.05）。

图5 复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌生活质量改善率森林图

2.4 安全性评价

7项研究[8-13，15]报道了治疗后不良反应，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、肝功能损伤、肾功能损伤、神经毒性、恶心呕吐、腹泻，Meta分析结果见表3。试验组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、神经毒性、恶心呕吐、腹泻等不良反应率均低于单纯化疗组，差异均有统计学意义（＜0.05）；肝、肾功能损伤情况比较差异无统计学意义（＞0.05）。

表3 复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌不良反应率Meta分析

不良反应文献例数（试验组/对照组）I2效应模型RR95%CIP值 白细胞减少[8-9]，[11-13]，[15]234/24653%随机效应模型0.560.37，0.840.005 中性粒细胞减少[8]，[11]90/9010%固定效应模型0.660.51，0.850.002 血小板减少[8]，[10-11]，[15]175/175 0%固定效应模型0.570.40，0.830.003 血红蛋白减少[8]，[10-11]，[15]175/175 0%固定效应模型0.720.54，0.970.030 肝功能损伤[8]，[11-13]，[15]224/224 0%固定效应模型0.750.50，1.130.170 肾功能损伤[8]，[11-13]，[15]224/224 0%固定效应模型0.720.37，1.400.330 神经毒性[10-13]，[15]214/220 0%固定效应模型0.570.36，0.910.020 恶心呕吐[8-13]，[15]287/28653%固定效应模型0.810.70，0.930.003 腹泻[8-13]，[15]287/286 0%固定效应模型0.610.45，0.830.002

3 讨论

本研究显示，试验组近期有效率、化疗后生存情况、生活质量改善情况均明显优于对照组；安全性评价方面，除肝、肾功能损伤发生率无明显改善外，试验组骨髓抑制、神经毒性、消化道症状发生率均降低。表明复方斑蝥胶囊对老年晚期胃癌化疗可起到增效减毒作用，且老年晚期胃癌患者常伴多器官、多系统疾病，化疗耐受性差，难以完成化疗周期，复方斑蝥胶囊攻补兼施，符合老年人化疗特点。

复方斑蝥胶囊由斑蝥、三棱、莪术、刺五加、半枝莲、女贞子、山萸肉、人参、黄芪、熊胆粉及甘草组成。方中斑蝥破血逐瘀、散结消癥，为君药；三棱、莪术活血化瘀，熊胆粉、半枝莲解毒消肿，共为臣药；刺五加、人参、黄芪益气健脾，女贞子、山萸肉滋补肝肾，共为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方以攻为主，兼补益扶正，既增强化疗效果，又可减轻毒副反应。有研究报道，复方斑蝥胶囊可增强自然杀伤细胞、淋巴因子活化杀伤细胞活性，升高白细胞介素-2及肿瘤坏死因子-α水平，调整T细胞亚群比例及调节机体免疫功能，诱导肿瘤细胞凋亡[16]。现代药理研究显示，斑蝥素对人胃癌细胞BGC-823、结肠癌细胞HCT-116、肝癌细胞HepG2等具有明显抑制作用，有较强的抗肿瘤活性[17]。半枝莲中有效成分黄酮、多糖、二萜等对多种恶性肿瘤有显著抑制作用[18]。刺五加活性成分苷类、多糖类等[19]。黄芪活性成分黄芪总苷、黄芪皂苷、黄芪多糖均具有抗肿瘤、增强机体免疫作用[20]，其中黄芪多糖可促进骨髓粒细胞释放，并对骨髓基质细胞具有保护作用，减轻化疗后骨髓抑制毒性反应[21]。临床研究显示，人参活性成分人参皂苷及人参多糖辅助胃癌化疗可增强抗肿瘤作用，并通过提高细胞免疫改善患者生活质量[22-23]。

本研究尚存在以下问题：①纳入文献均为中文文献，仅1篇高质量研究文献，研究样本量小、无明确样本量估算，无多中心、大规模的RCTs。②纳入研究均有一定偏倚风险，4项研究[8，12，14-15]随机方法不清楚，分配隐藏不详细，均未描述盲法，失访或退出报道不充分；因纳入文献少，未进行文献发表偏倚分析。③纳入研究多采用PTX＋5-FU＋LV化疗方案，各化疗组间异质性较小、疗效差异较小故进行统计合并，但结果可能存在一定偏倚。④纳入研究均未对总生存期进行观察，可能导致报道偏倚。

综上所述，复方斑蝥胶囊辅助化疗治疗老年晚期胃癌优于单纯化疗。但由于纳入文献质量不高，患者例数较少，RCTs报告欠规范，不良反应有待进一步观察，本研究结论仍需开展更多临床多中心随机双盲对照试验加以证实。

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Meta-analysis onEfficacy and Safety of CompoundCapsules Combined with Chemotherapy in Elderly Patients with Advanced Gastric Cancer

XIAO Zulin1, GUO Ruisheng1, YE Sisi1, REN Zhen1, PENG Lisheng2

To assess the efficacy and safety of CompoundCapsules combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer in the elderly.RCTs and semi-randomized controlled trials about CompoundCapsules combined with chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer from CNKI, Wanfang, CBM, VIP, Pubmed, Embase and Cochrane Library, from database establishment to June 2019. The quality of the literature was evaluated with reference to the Cochrane quality evaluation standard, the modified Jadad scale was used for grading, and Meta-analysis was conducted with RevMan5.3.Totally 8 RCTs (including 1 high-quality study) were included, involving 623 patients. Meta-analysis results showed that the short-term effective rate (RR=1.71, 95%CI [1.39, 2.12],<0.000 01), 1-year survival rate after chemotherapy (RR=1.92, 95%CI [1.27, 2.92],=0.002), and improvement rate of quality of life (RR=1.55, 95%CI [1.26, 1.90],<0.000 1) in the experimental group were significantly higher than those in the control group (<0.05). Decreased eukopenia (RR=0.56, 95%CI [0.37, 0.84],=0.005), decreased neutropenia (RR=0.66, 95%CI [0.51, 0.85],=0.002), decreased thrombocytopenia (RR=0.57, 95%CI [0.40, 0.83],=0.003), decreased hemoglobin (RR=0.72, 95%CI [0.54,0.97],=0.030), neurotoxicity (RR=0.57, 95%CI [0.36, 0.91],=0.020), nausea and vomiting (RR=0.81, 95%CI [0.70, 0.93],=0.003), diarrhea (RR=0.61, 95%CI [0.45, 0.83],=0.002) in the experimental group were all lower than those of the control group, with statistically significance (<0.05). The differences in liver function injury (RR=0.75, 95%CI [0.50, 1.13],=0.170) and renal function injury (RR=0.72, 95%CI [0.37, 1.40],=0.330), with statistically significance (>0.05).The efficacy of CompoundCapsules combined with chemotherapy for the treatment of advanced gastric cancer in the elderly is better than that of chemotherapy alone, and the adverse reactions of chemotherapy could be alleviated. However, due to the limitations of the included studies, more high-quality clinical trials are needed for further verification.

CompoundCapsules; chemotherapy; advanced gastric cancer in elderly patients; efficacy; safety; Meta-analysis

R2-05；R273.52

A

1005-5304(2020)12-0096-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.201907381

彭立生，E-mail：szpengls@163.com

（2019-07-24）

（2019-08-20；编辑：季巍巍）