细胞焦亡分子机制及其相关疾病中医药研究进展

王启芝，刘敏，刘雨，柏正平

细胞焦亡分子机制及其相关疾病中医药研究进展

王启芝1，刘敏2，刘雨2，柏正平2

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006

近年来研究表明，细胞焦亡在许多疾病发生发展过程中扮演着重要角色。本文就细胞焦亡分子机制及其相关疾病中医药研究进展做一综述，以期为发挥中医药优势防治疾病提供新思路。

细胞焦亡；分子机制；中医药；综述

细胞焦亡（pyroptosis）是近年发现的一种炎症细胞程序性死亡，是依赖于Caspase-1或Caspase-4/5/11的激活后切割执行蛋白GSDMD（Gasdermin D），使细胞膜孔隙形成、细胞体逐渐肿胀，最后造成细胞膜破裂胞内容物释放，从而引起细胞死亡[1-2]。pyroptosis一词来源于古希腊语中的“火焰，自焚”，pyro指促炎介质的释放，ptosis表示下降，常被认为是免疫沉默，从而反映了细胞死亡的炎症性质[3]。细胞焦亡现存在Caspase-1介导的经典焦亡通路和Caspase-4/5/11介导的非经典焦亡通路两条路径。笔者查阅近年文献，现将细胞焦亡分子机制及其相关疾病中医药研究进展进行综述，以期加深对细胞焦亡的认识，为疾病的防治提供新思路。

1 细胞焦亡分子机制

1.1 经典细胞焦亡途径

经典细胞焦亡通路是炎性小体激活的Caspase-1起决定性作用的通路[4]。病原体入侵机体，炎性小体被激活，通过特殊接头蛋白结合在pro-Caspase-1后活化成Caspase-1。Caspase具有剪切白细胞介素（IL）-1β、IL-18和GSDMD的能力，其中GSDMD是启动细胞焦亡的重要介质。GSDMD-N端能插入细胞膜诱导形成细胞膜孔道，细胞逐渐膨胀至破裂，大量细胞内容物释放出来，引起炎症反应；此外，Caspase切割IL-1β和IL-18的前体，使其活化后募集炎症细胞，形成炎症反应[5-8]。

1.2 非经典细胞焦亡通路

非经典细胞焦亡通路是以激活Caspase-4/5/11为前提的通路，其中Caspase-4能直接裂解IL-1β和IL-18前体。在细菌等危险信号的刺激下，作为Caspase-4/5同源体的Caspase-11由TLR3/TLR4-TRIF作为直接识别受体，可直接检测革兰阴性菌的内毒素壁脂多糖（LPS）。LPS与Caspase-11的CARD结构域直接结合，促进其自身寡聚化和活化，进而表现出蛋白酶活性，然后直接切割GSDMD，从而诱导细胞焦亡[9]。此外，在LPS与Caspase-11特异性结合后，激活后的Caspase-11可剪切修饰缝隙连接蛋白的跨膜通道，促进缝隙连接蛋白活化，使胞内的ATP宿主细胞在细菌感染或受损的情况下释放信号分子流出，释放ATP与细胞膜上P2X7受体结合，从而使细胞膜穿孔，释放内容物，引发炎症反应[10-12]。

1.3 细胞焦亡和细胞凋亡区别

“凋亡”一词来源于希腊语，意为“远离”[13]。细胞凋亡是细胞生长到一定阶段或某些生理过程中自主有序的死亡，是机体清除受损的或不需要的细胞以限制对人体造成损害和副作用的过程。细胞焦亡和细胞凋亡均属Caspase依赖的程序性细胞死亡方式，但两者在发生机制、细胞形态学特征方面有明显的区别。细胞焦亡是炎性Caspase介导的炎症性细胞坏死，过程表现为细胞膜形成孔洞，细胞膜不断胀大直到破裂，导致细胞内容物的释放，进而激活强烈的炎症反应。细胞凋亡由凋亡相关的Caspase介导，细胞发生的非炎症性坏死。细胞发生凋亡时，细胞质和细胞核固缩、DNA裂解、细胞膜保持完整。焦亡在细胞膜表面形成小孔之前经历质膜出泡和产生凋亡小体样突起即焦亡小体，而凋亡与之不同是细胞质渗出而使细胞扁平化。在机制上，焦亡要依赖Caspase-1介导细胞坏死，凋亡依赖Caspase-3，并发生细胞色素C的释放[14]。

2 细胞焦亡中医研究

2.1 细胞焦亡与中医理论相关性研究

阴阳学说是中国古代重要的世界观和方法论，它贯穿于中医理论体系各个方面。温泉等[15]认为，细胞存在阴阳属性。人体阴阳处于相对平衡状态，在受到外邪侵袭或内生邪气时造成阴阳失去平衡导致疾病的发生，细胞的生命活动也是如此。因而，细胞的生命规律可用阴阳理论来分析和认识。起源于古代哲学的阴阳理论在现代得到延伸，指导细胞生物学的研究，这为扩展中医临床疗效提供了方法。阴阳，是对自然界相互关联的某些事物或现象对立双方属性的概括，《素问•阴阳应象大论篇》有“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也”。细胞焦亡过程实质上与中医人体阴阳相似，是一个动态平衡的状态。当细胞受到危险信号激活时，若细胞功能正常，细胞属阳胜于阴。当受到过度激活后，细胞功能受到抑制，出现阴胜于阳。属“阴”的物质不断增长，“阳”的机能减退，细胞内物质过度耗竭，则出现阴阳离决，细胞死亡。

近年来中医研究发现，可通过调控细胞的阴阳来恢复其阴阳平衡，达到“阴平阳秘，精神乃治”的状态。细胞焦亡作为治疗的靶点有着正反两方面作用。正常情况下，细胞焦亡是一种有利于机体的天然免疫反应，在机体抗击炎症细胞时，焦亡的发生能保护组织不受伤害，有助于机体清除病原微生物，可起到防御损伤的组织出现攻击性炎症反应；另一方面，如果细胞焦亡过度激活导致体内炎性小体合成释放，会使细胞大量死亡引起炎症损伤，加重组织损伤、器官衰竭等。

2.2 细胞焦亡与中医相关疾病研究

2.2.1 心血管疾病

细胞焦亡在多种心血管疾病中发挥作用。郑亚萍等[16]研究发现，白芍总苷（TGP）能有效改善大鼠缺血再灌注心脏功能，减少心肌梗死面积；与模型组比较，TGP高、中剂量组大鼠T波、左心室舒张末期压力（LVEDP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）活性，NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表达水平，心肌组织ED1阳性细胞表达率和心肌梗死面积百分率显著降低（＜0.05，＜0.01），左心室收缩压（LVSP）及±dp/dtmax显著升高（＜0.05，＜0.01），TGP作用可能与抑制NLRP3介导的Caspase-1依赖的心肌细胞焦亡有关。1L-1β在慢性心力衰竭发病过程中起着关键性作用，能使心肌收缩细胞功能受损，还可使细胞死亡和组织重塑，导致心力衰竭发生。因此，抑制细胞焦亡的产生对治疗慢性心力衰竭具有积极的作用。在心血管疾病中，缺氧会导致血管内皮的损伤，促进病情的加重。王凯等[17]研究大黄素在缺氧条件下人脐静脉内皮细胞焦亡的影响中提出，加入大黄素后细胞内活性氧（ROS）水平下降，NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表达下降（＜0.05）。由此可知，大黄素可降低缺氧条件下细胞焦亡水平，减轻血管内皮损伤，防治心血管疾病。炎症因子会诱发焦亡细胞引起炎症反应，加重机体损伤，因此通过抑制炎症小体的形成，减少细胞焦亡，可减轻疾病的炎症。动脉粥样硬化属于炎症性疾病，目前西医临床治疗多采用他汀类药物，但因其肝肾损伤性而有一定的局限性。张程美等[18]研究显示，葛根素可降低oxLDL诱导的THP-1巨噬细胞TLR4、MyD88、NF-κB信号转导通路，进而抑制oxLDL诱导的THP-1巨噬细胞活化，对动脉粥样硬化发挥抑制作用。参桂益心汤由《伤寒论》炙甘草汤化裁而来，有减少心肌损伤，延缓心室重构功效。冯庆涛等[19]研究发现，以TLR4/NF-κB炎症信号为靶点，经参桂益心汤治疗后TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA和蛋白表达均明显降低，表明炎症因子参与心力衰竭的发生发展，抑制炎症因子表达能改善慢性心力衰竭。参桂益心汤能直接抑制单核细胞TLR4蛋白的表达，进而抑制NF-κB活化，从而减轻慢性心力衰竭患者炎症反应。清心解瘀方是陈可冀院士结合冠心病“瘀毒”病因病机精简化裁中药而成，具有益气活血、化瘀解毒功效。鞠建庆[20]通过大鼠体内实验研究提出，清心解瘀方可通过抑制NLRP3炎症小体活化，调控巨噬细胞焦亡的发生，减少炎症因子1L-1β和IL-18的释放，从而发挥调脂抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块的作用。NLRP3炎症小体是目前研究最为充分的炎症小体，是介导细胞焦亡的重要炎症小体[21]。通过抑制NLRP3小体的活化，延缓病情发展，将成为未来疾病治疗的新靶点。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）为冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的重要方法。但支架内再狭窄（ISR）对血管壁持续性、慢性刺激，会产生炎症反应。核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β这些炎症因子的过量表达会导致血管内膜增生、血管重塑，造成支架内再狭窄。邹国辉等[22]观察发现，解毒活血方组患者临床疗效显著优于对照组（＜0.05），证候积分及PCI术后6个月心血管事件和ISR发生率显著低于对照组（＜0.05，＜0.01），2组患者PCI术后14 d NF-κB阳性表达率及TNF-α、IL-1β表达水平较术后24 h显著降低（＜0.01），且解毒活血方组降低效果明显优于对照组（＜0.05），解毒活血方降低ISR发生率机制可能与降低NF-κB活性及血浆IL-1β、TNF-α表达水平有关。

2.2.2 呼吸系统疾病

李海霞[23]将63例稳定期慢性阻塞性肺疾病患者随机分为试验组（31例）和对照组（32例），对照组予西医常规治疗，试验组在西医治疗基础上加服自拟调肺饮，入组前试验组和对照组在COPD评估测试量表评分，健康五维描述系统（EQ-5D）评分、视觉模拟标尺得分（EQ-VAS）、NLRP3及IL-1β水平比较，差异均无统计学意义（＞0.05），经治疗3个月后，试验组患者COPD评估测试量表评分、NLRP3炎症小体及IL-1β水平低于对照组（＜0.05），EQ-5D评分与EQ-VAS评分高于对照组（＜0.05）。由此认为，自拟调肺饮可改善COPD稳定期患者呼吸道症状，其机制可能与抑制降低NLRP3、IL-1β细胞焦亡通路表达，降低患者炎症反应水平有关。肺动脉高压是以肺小动脉血管痉挛、内膜增生及重构、微血管血栓形成，导致肺血管阻力增加的临床综合征。刘莹[24]研究发现，白藜芦醇能降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉压力，降低右心室肥厚指数，改善肺动脉高压症状，一定程度逆转肺小动脉及右心室重构，抑制NLRP3、Caspase-1及IL-1β等目的蛋白的表达，其发挥保护作用的机制可能是抑制NLRP3炎症小体信号通路介导的炎症反应。张发君等[25]研究发现，参苏饮可抑制肺气虚外感大鼠IL-1β、IL-18的分泌。“肺气虚外感”证病理过程发生与NLRP3炎症小体存在相关性。参苏饮通过抑制NLRP3的过度激活，从而抑制1L-1β和IL-18的分泌，延缓炎症反应的发生。尚立芝等[26]提出，二陈汤加味通过抑制NLRP3对慢性阻塞性肺疾病有防治疾病。MCC950是NLRP3的抑制剂，MCC950通过抑制NLRP3的活性，限制IL-18、IL-1β和CXCL8的合成与释放，对慢性阻塞性肺疾病炎症有一定的预防作用。检测结果还发现，二陈汤加味组NLRP3、ASC和Caspase-1 mRNA和蛋白表达较模型组均显著减弱，肺组织匀浆IL-18、IL-1β和CXCL8含量均显著低于模型组。杨璐等[27]研究发现，肺炎支原体感染后，小鼠出现肺泡壁增厚、肺泡上皮细胞破坏、细胞浸润的肺组织炎症改变。与模型组相比，清燥救肺汤各给药组均可下调Caspase-1、NLRP3及IL-1β的表达，可能为其治疗肺炎支原体肺炎提供有效途径。

2.2.3 神经系统疾病

阿尔茨海默病是临床上神经系统常见病，主要表现为进行性记忆力减退、行为改变和认知功能障碍，严重影响患者日常生活和工作。谭梦姗[28]认为，NLRP1炎性小体神经元中高表达，NLRP1可作为阿尔茨海默病药物治疗的潜在新靶点。Aβ是各种原因诱发阿尔茨海默病的通路，NLRP1炎性小体信号通路在Aβ诱导的神经元焦亡过程中发挥关键性作用。通过抑制NLRP1或Caspase-1表达可改善阿尔茨海默病转基因小鼠空间学习记忆能力及脑内神经元焦亡。有文献报道，益母草中益母草碱成分可改善慢性脑缺血大鼠的学习能力和记忆能力。NLRP3表达下降，推测可能是通过抗炎作用达到保护神经的目的。NLRP3激活后可促进Caspase-1前体转化为Caspase-1，促进IL-1β、IL-18产生，从而引起一系列炎症反应，益母草碱可减轻大脑组织中的炎症反应，通过抑制细胞的焦亡降低神经功能缺损评分，具有较好的神经保护作用[29]。丹参酮ⅡA是丹参主要有效活性成分，因其抗氧化、改善循环等作用而被广泛运用于心脑血管疾病的治疗。蔡琳等[30]研究发现，丹参酮ⅡA能有效降低NLRP3炎症信号通路下游细胞因子IL-1β和IL-18的表达，其抑制程度随着丹参酮ⅡA浓度升高而增强，提示丹参酮ⅡA能抑制NLRP3信号通路的激活，从而减轻卒中后氧糖剥夺/再灌注对BV-2细胞的损伤作用。

2.2.4 肝脏疾病

NASH为非酒精性脂肪性肝病的重要病理阶段。枸杞多糖是枸杞主要生物活性成分，具有抗氧化、免疫调节等作用。枸杞多糖在治疗NASH过程中，通过对NLRP3/6炎症途径的抑制和NF-κB的活化，可能会减轻部分肝损伤[31]。于宁等[32]研究发现，人参皂苷Rb1可通过降低肝细胞焦亡相关因子的表达而在一定程度上降低模型大鼠血脂，减少肝脏脂质沉积。陈宁等[33]研究发现，炎症小体的激活在肥胖及药物等诱导肝功能损害起着核心作用，小鼠肝脏内NLRP3炎症小体活化后出现明显的肝功能受损，化痰祛瘀方能有效改善动脉粥样硬化家兔肝脏脂质沉积情况，此机制可能与焦亡通路NLRP3/Caspase-1相关，可能是通过NLRP3炎症小体途径发挥作用。

2.2.5 其他相关疾病

何鸿宾[34]在研究中阐明了冬凌草甲素的抗炎机制，它能靶向结合NLRP3以抑制NLRP3炎症小体活化，从而行使抗炎功能。梁文杰[35]通过实验得出，NF-κB-NLRP3-Caspase-1信号通路是肾病“浊毒”形成的分子机制之一。化瘀解毒中药减轻梗阻性肾病炎性损伤的机制在于下调NLRP3表达，并抑制Caspase-1介导的细胞焦亡。雷公藤多苷是具有免疫抑制、抗炎、抗菌等作用的中药提取成分。郑建豪等[36]研究发现，雷公藤多苷干预后，ROS生成水平和NADPH氧化酶活性、NLRP3、ASC及Caspase-1的mRNA表达、IL-1α及TNF-α等促炎因子含量显著低于模型组，其组织病理学评分明显优于模型组，上述作用高剂量组最明显，提示雷公藤多苷可能通过抑制NOXs-ROS-NLRP3炎症小体信号通路降低促炎因子的表达，从而对右旋葡聚糖硫酸钠诱发溃疡性结肠炎小鼠发挥保护作用。中性粒细胞可能是其中参与保护作用的炎性细胞，能抑制多种细胞因子的表达。房树标等[37]研究发现，桂枝芍药知母汤对尿酸钠致痛风性关节炎模型有改善作用，其作用机制可能与降低NLRP3、ASC、Caspase-1表达，抑制IL-1β分化成熟及NF-κB活化，降低NLRP3炎性信号通路炎性因子表达有关。范萍等[38]研究发现，滋阴清热方干预后，系统性红斑狼疮大鼠IL-1β阳性区平均光密度值和mRNA表达均较模型组减少，表明滋阴清热方在一定程度上减少肾组织炎症反应，达到控制模型大鼠炎症反应作用。梁译丹[39]研究发现，胡椒碱能抑制ATP诱导的细胞焦亡，可抑制LPS与ATP刺激诱导的巨噬细胞焦亡与IL-1β的释放，并能降低细菌感染致败血症小鼠体内pro-IL-1β与IL-1β的表达与释放，抑制全身性炎症反应。

3 小结

细胞焦亡作为近年新定义的细胞程序性死亡形式，参与了多种疾病的发生发展。虽然随着研究的深入而对细胞焦亡的分子机制、生理生化有一定的了解，但目前中医药与细胞焦亡相结合应用于临床的探索研究尚处于基础阶段，仍有许多问题亟待解决。中药调控细胞焦亡作用机制研究还存在不足。目前中医药有关细胞焦亡的研究多集中在心脑血管疾病，应加大对其他相关疾病如呼吸系统疾病、代谢疾病等的研究。从中医药角度对细胞调控机制进行不断深入研究，为新的方剂开发、运用提供思路。

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TCM Research Progress in Molecular Mechanism of Pyroptosisand Related Diseases

WANG Qizhi1, LIU Min2, LIU Yu2, BAI Zhengping2

Recent studies have shown that pyrolysis plays an important role in the occurrence and development of many diseases. This article reviewed TCM research progress in molecular mechanism of pyroptosis and related diseases, in order to provide a new direction for the prevention and treatment of diseases with the advantages of TCM.

pyroptosis; molecular mechanism; TCM; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2020)12-0140-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202004389

国家自然科学基金（81874459）

柏正平，E-mail：Bzp121@163.com

（2020-04-12）

（2020-04-25；编辑：华强）