小肠血管肉瘤的诊治(附1例报告)

路鹰鹏，赵文星，马红钦，刘利，王骥

1徐州医科大学研究生学院，江苏徐州221004；2徐州医科大学附属医院

血管肉瘤也称恶性血管内皮瘤，是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤[1]。血管肉瘤可以发生在全身任何部位，以皮肤及体表软组织多见，腹腔内血管肉瘤常出现在脾脏和肝脏中，很少发生在消化道[2]。发生于小肠的血管肉瘤病例更为罕见，国内外文献累计报道70余例[3～6]，且多数为个案报道，目前仍缺乏随机临床试验研究和规范的诊疗指南。本文就临床诊治的1例小肠血管肉瘤的临床特点、诊断、治疗及预后等进行分析，并复习相关文献，以期为临床诊治提供参考。

1 病例资料

患者，男，72岁，因“反复上腹痛半年，加重3 d”于2019年4月18日入院。患者6个月前无明显诱因出现反复发作的腹部疼痛不适，以中上腹为主，呈持续性灼痛，多于餐后3～4 h出现，也偶发于夜间，进食或服用奥美拉唑症状可缓解，未予正规诊治。3 d前患者再次出现腹部持续性钝痛，以剑突下为著，伴腹胀、反酸、恶心，无呕吐、呕血及黑便，口服抗酸药物症状无缓解。当地医院查上腹部核磁共振(MRI)平扫+增强检查示：十二指肠与空肠交界部肠壁不均匀增厚，见不规则软组织肿块形成，增强见不均匀强化，考虑小肠肿瘤可能、肠系膜多发小淋巴结。发病以来，患者无发热、腹泻，食欲可，大小便正常，无进行性消瘦。入院后查体：左上腹深压痛，无反跳痛及肌紧张。辅助检查：血常规、尿常规、粪便常规均无异常，消化道肿瘤标记物糖类抗原19-9、糖类抗原125、糖类抗原50、糖类抗原242、癌胚抗原、甲胎蛋白均在正常范围。上腹部增强CT检查示：十二指肠末端与空肠交界处管壁增厚，周围见增大淋巴结，小肠恶性肿瘤(？)；胃窦壁稍增厚；左肾上腺增粗。完善术前准备后，于2019年4月22日全麻下行腹腔镜探查术，脐下观察孔进腹腔镜见少量腹水。按顺序探查肝左右叶、胃、胆囊、脾脏、双肾、横结肠及大网膜，无明显肿瘤转移。小肠系膜根部见多枚肿大淋巴结，空肠起始部近屈氏韧带右侧见一肿物，大小约6 cm×3 cm，进一步探查全腹，于屈氏韧带下20、40、70 cm处空肠均可见结节样肿物。中转开腹后仔细探查腹腔，排除其他病变后，切除病变段小肠，远端空肠与十二指肠降部侧侧吻合。肿瘤大体形态：切除肠管内可见一溃疡型肿物8.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，另可见3个菜花型肿物，大小分别为6.2 cm×2.5 cm×0.5 cm、7.5 cm×2.5 cm×0.8 cm、9.0 cm×2.8 cm×0.9 cm，肿物切面灰白、灰红，质软，肉眼见局部累及深肌层，局部向浆膜面突出生长。病理检查结果：十二指肠末端、空肠富于血管的短梭形细胞肿瘤，核分裂易见，伴较多坏死，倾向为恶性间叶性肿瘤，侵及浆膜层。无脉管、神经侵犯，两切缘未见肿瘤累及，肠系膜淋巴结未见转移性肿瘤。免疫组化检测结果：CD31阳性、ETS相关基因蛋白(ERG)阳性、Friend白血病病毒插入位点1蛋白(Fli-1)阳性、广谱细胞角蛋白阴性、低分子质量细胞角蛋白阴性、CD117阴性、胃肠道间质瘤特异性蛋白阴性、平滑肌肌动蛋白部分阳性、S100钙结合蛋白散在阳性、细胞骨架Desmin蛋白(Desmin)阴性、细胞角蛋白7阴性、细胞角蛋白20阴性、嗜铬粒蛋白A阴性、CD56阴性、突触核蛋白阴性、组织细胞增殖核抗原阳性(80%)，符合血管肉瘤诊断，低分化。

患者术后恢复良好，第2日下床活动，第3日首次排气，第5日开始进食。术后1周行上消化道造影检查见吻合口通畅，无造影剂外漏，拔除腹腔引流管。术后第10天出院。出院后未行进一步辅助治疗，门诊随访3个月，目前一般状况良好，无明显不适。

2 讨论

血管肉瘤最早于1879年Langhans在脾脏肿瘤的病理中报道，目前已在皮肤、肝脏、肾上腺、卵巢、心脏等全身脏器中被发现[7～9]。发生在小肠的血管肉瘤很少见，由于小肠血管肉瘤患者常无症状，部分在尸检时才偶然发现，且病理检查诊断有一定难度，所以其真实的发病率不详。国外单中心的病理统计约占小肠原发性肿瘤的1.5%[10]。其发病多倾向于男性，男女比例为2.4∶1，可能与男性更多机会接触工业化学品有关[4]。

小肠血管肉瘤的具体病因并不明确，目前考虑可能与创伤、化学试剂如氯乙烯、砷等接触、放射接触以及腹腔内长期异物刺激等诸多因素有关，但大部分患者隐匿起病且病因不明。放射接触是该肿瘤的确切诱发因素。研究表明,有放射治疗史者占所有小肠血管肉瘤病例的25.7%，放射暴露至发病的平均间隔是12.5年[11]。近年来由于女性生殖系统肿瘤的放射治疗增加，小肠血管肉瘤发病明显增多[12]。但仔细询问病史，本例患者未发现明确病因，既无腹部放射接触史，也无文献报道的其他危险因素，如明确的工业化学品接触史，属于该病中大部分病因不明的人群。

小肠血管肉瘤的术前诊断困难。首先在临床表现上，其起病隐匿，仅表现出非特异性症状如腹痛腹胀、恶心呕吐、体质量减轻、肠梗阻、肠穿孔等[13]，且依据发生部位不同其临床表现也各有不同。值得注意的是该病有明确的出血倾向[14]，大部分病例伴有出血事件，与瘤体血管丰富且容易破裂有关。肠腔内溃疡型的血管肉瘤出血可表现为黑便，而腔外生长的肿瘤导致的腹腔内出血更具有隐匿性，往往需要行手术探查才能确诊。其次小肠血管肉瘤缺乏特异的肿瘤标志物，目前临床常用的肿瘤标志物均无诊断价值[15]。更糟糕的是，由于发病在小肠，传统内窥镜无论是胃镜还是肠镜都很难到达发病部位，因而在术前无法有效地发现病灶。目前的检查手段中，CT有助于术前发现、定位病灶。小肠血管肉瘤的CT表现包括：病变肠管管壁增厚，增强扫描病灶呈相对特征性的不均匀强化；病变肠管不规则狭窄，严重者出现肠梗阻；病变肠管系膜侧血管显著增多[16]。Mohammed等[17]建议对于有明确辐射暴露等高风险因素接触的患者，应进行常规的每年腹部CT检查，以早期发现肠血管肉瘤。MRI也可有助于发现病灶，但对于血管肉瘤无特异性的表现[18]。本患者行CT和MRI检查均显示病变处肠壁增厚，增强欠均匀，但都缺乏特征性表现，无法指导血管肉瘤的定性诊断。结合文献报道来看，超过60%的肠血管肉瘤病例为多灶多中心性[3]，由于对此病缺乏足够的认识和警惕，仅行上腹部CT检查，未在术前发现腹腔内的其他多发病灶。结合既往文献和治疗此例患者的经验，建议术前行全腹增强CT，明确肿瘤大小、数目、浸润深度、转移情况，避免漏诊。虽然本患者肿瘤多发且都较大，但病变累及范围较局限，所以未表现出明显的消化道出血症状，无呕血、黑便史，术前血常规检查血红蛋白正常，大便隐血阴性。这也与术后病理阴性的切缘和清扫的局部肠系膜淋巴结未见转移相符合。

小肠血管肉瘤的确诊依赖于病理学和免疫组化。小肠血管肉瘤宏观上一般呈多发的溃疡型或结节型肿块。也有仅表现为肠壁的水肿增厚、出血，肿瘤切面灰白质地软，有出血坏死时呈紫红色。典型的显微镜下表现为弥漫分布的新生梭状或上皮样细胞，相互交织形成管径大小不一、互相吻合的小管腔，腔内见红细胞[19]。而分化差的肿瘤细胞异型明显、核的分裂象多，可排列成巢状、乳头状，无管腔[20]，与其他未分化的肿瘤(例如恶性黑素瘤、纤维肉瘤)很难区别。血管肉瘤具有细胞学和结构上的高度变异，即使是有经验的病理医师，也很难准确诊断，常需进一步行免疫组化染色进行鉴别。目前免疫组化法是血管肉瘤诊断的金标准，肠血管肉瘤表现为特征性的血管内皮标记物(CD31、CD34等)阳性和上皮细胞标记物(如角蛋白、上皮膜抗原等)阴性[4]，低分化肿瘤中可能会出现一些内皮细胞标记物的表达丢失，对于低分化的疑难病例往往需要多种标记物的联合应用以明确诊断。本患者病理检查大体标本见1个溃疡型、3个结节型的多发肿块，镜下呈短梭形的肿瘤细胞，形成错乱的网状管腔，内含大量红细胞，符合典型的血管肉瘤表现。免疫组化结果显示内皮标记物CD31、ERG、Fli-1阳性，而CD117、DOG-1、Desmin等阴性，排除了胃肠道间质瘤、黑色素瘤、平滑肌肉瘤等其他低分化肿瘤，最终诊断血管肉瘤。

手术是小肠血管肉瘤的首选治疗方法，根治性切除(R0)是可能治愈的惟一方法[21]。手术范围应距肿瘤边缘3～5 cm或术中根据冰冻切片决定，考虑到血管肉瘤早期淋巴组织转移[1]，仍建议行淋巴结清扫。术中应仔细全面地探查全腹，避免漏诊多发病灶，本例患者就是得益于术中的探查，避免了可能的病灶遗漏。由于血管肉瘤恶性程度高，浸润性强，大部分报道中病例为显微镜下切缘阳性或肉眼肿瘤残留的不完整切除(R1/R2)。但这种姑息性肿瘤切除也是必要的，因为相关出血事件往往多发且难以控制[22]，一旦发生只能急诊剖腹探查，并且出血往往提示着不良预后[3]。手术结合辅助放疗是临床上治疗其他部位局部血管肉瘤的基本方法，但考虑到放疗与本肿瘤的发病相关，可能诱使肿瘤复发，对于辐射相关的小肠血管肉瘤通常避免进一步的放疗[4]。化疗对肠血管肉瘤的疗效尚待进一步研究，但对于不可切除、治疗后复发或远处转移的患者，化疗仍是一种必要的姑息治疗手段[23]。化疗通常使用基于皮肤血管肉瘤治疗的经验性方案，推荐使用紫杉醇、沙利度胺等，因其具有抗血管生成作用[24]。血管内皮抑制剂(贝伐单抗)可以选择性地与人血管内皮生长因子结合，并阻断其生物活性，其联合化疗在皮肤血管肉瘤治疗中取得一定疗效，在小肠血管肉瘤治疗中作用尚不确定，但值得进一步研究进行探索[25]。

作为高侵袭性肿瘤，血管肉瘤早期即可血行和淋巴转移，转移多发生在肝脏、肺，或呈弥漫性的腹腔内多发转移，无法控制的肠道出血或急性呼吸功能衰竭是常见的直接死亡原因。总体来说，小肠血管肉瘤的预后远差于同类肿瘤，诊断后中位生存期为150 d，单纯手术治疗的生存期约为3个月[18]。本病例实施了R0切除，清扫淋巴结阴性，但仍按照既往文献建议患者接受术后辅助化疗，患者及家属拒绝行进一步治疗，仅行随访复查。该患者术后随访3个月，复查CT未见肿瘤复发、转移，目前一般状况良好，进食正常，无明显不适，将继续随访切除的疗效。

小肠血管肉瘤是一种非常罕见且具有高度侵袭性的血管细胞来源肿瘤，其临床表现不典型，术前诊断困难，诊断主要依赖组织病理学和免疫组化。手术是小肠血管肉瘤首选的治疗方法，但由于其发病隐匿、侵袭性高，R0困难。小肠血管肉瘤的预后很差，其早期诊断以及最佳的治疗策略尚待进一步研究。结合本例患者和相关文献，建议在临床工作中如发现出血相关的小肠肿瘤，应警惕小肠血管肉瘤的可能，术前做好全腹增强CT筛查，防止漏诊多发病灶，并在术中仔细探查，清扫区域淋巴结，尽量做到R0切除。化疗和抗血管生成的靶向药物能否提供更好的治疗效果，尚待进一步临床研究证实。