与肿瘤血管生成相关microRNA的研究进展

卜晓敏，李立文，夏亮，徐笑红

中国科学院肿瘤与基础医学研究所·中国科学院大学附属肿瘤医院·浙江省肿瘤医院，杭州310022

肿瘤血管生成是指血管内皮细胞从已有的血管中分化、迁移并生成新生血管的过程。微小RNA(miRNA)是一种内源性、非编码单链小RNA分子，长度约19～23个核苷酸序列，通过与靶信使RNA(mRNA)分子3′非编码区域(3′-UTR)部分或完全互补配对，抑制靶mRNA翻译或特异性切割靶mRNA，调控靶基因表达。miRNA参与调控肿瘤血管生成，且该调控具有双向性，呈抑制或促进作用，与肿瘤转移、复发和预后密切相关。本文就肿瘤血管生成中起调控作用的miRNA进行综述。

1 抑制肿瘤血管生成的miRNA

1.1 miR-34a miR-34a在CD44或CD133阳性的前列腺癌和乳腺癌细胞中含量较低[1]。直肠癌中miR-34a通过抑制沉默信息调节因子1(SIRT1)，并促进SIRT1效应器乙酰化叉头转录因子1及P53的表达，促进血管内皮细胞衰老[2]。此外，miR-34a在头颈鳞癌组织中高表达，通过下调血管内皮生长因子(VEGF)及其上游蛋白如E2F转录因子3、SIRT1、生存素及周期蛋白依赖性激酶4的表达，抑制肿瘤血管生成[3]。

1.2 miR-124 miR-124-3p与miR-124-5p均为miR-124的成熟体。miR-124-3p在多种恶性肿瘤组织中低表达，而miR-124过表达可调控神经纤毛蛋白1介导的PI3K/AKT/NF-κB通路，靶向抑制R-Ras、N-Ras，抑制胶质瘤增殖、侵袭和血管生成[4]。乳腺癌组织中miR-124-3p通过靶向抑制端粒酶结合蛋白1与丝/苏氨酸激酶表达，降低肿瘤血管密度。miR-124还可靶向抑制信号转导及转录激活蛋白3，通过降低VEGF表达，抑制乳腺癌血管生成[5]。

1.3 miR-126 miR-126主要存在于血管内皮细胞中，与正常血管生成及损伤后血管生成均密切相关。miR-126-3p与miR-126-5p是miR-126的成熟体。miR-126可靶向抑制血管内皮生长因子A(VEGFA)及其下游基因，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和细胞外信号调节蛋白激酶1/2(Erk1/2)表达，从而抑制胃癌血管生成[6]。此外，miR-126-3p还可降低低密度脂蛋白受体相关蛋白6和靶基因磷脂酰肌醇-3激酶调节亚单位2表达，抑制肝癌血管生成[7]。

1.4 miR-29 miR-29的成熟体包括miR-29a、miR-29b与miR-29c，拥有高度相似的序列及共同的靶基因识别位点。miR-29a/b/c在子宫内膜癌、肝细胞癌、胃癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤组织中均低表达。miR-29b可靶向调控MAPK/ERK及PI3K/AKT通路，通过降低VEGF表达，抑制子宫内膜癌血管生成[8]。过表达miR-29b可直接降低基质金属蛋白酶2表达，抑制肝癌血管生成[9]。微囊泡中富含大量的miR-29a/c，可有效抑制胃癌细胞中VEGF表达，降低肿瘤血管密度。

1.5 miR-206 在三阴性乳腺癌中，miR-206能有效抑制VEGF诱导的血管生成，而过表达miR-206可显著下调VEGF、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK3)与转录因子SOX9水平，降低三阴性乳腺癌血管密度[10]。因此，miR-206有望成为抗肿瘤血管生成治疗的新型靶点。

1.6 miR-16家族 miR-16家族包括miR-15a/b、miR-16、miR-195、miR-424和miR-497。miR-15b可调控MEK/ERK通路，靶向抑制神经纤毛蛋白2，降低颅内肿瘤血管生成能力。miR-16通过调控VEGFR2/p38/NF/κB通路抑制垂体瘤的侵袭与血管生成[11]。miR-195可下调富脯氨酸蛋白11表达，抑制前列腺癌侵袭与血管生成[12]。此外，miR-497可靶向作用缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，抑制乳腺癌血管生成[13]。上述研究均表明miR-16家族可明显抑制肿瘤血管生成。

1.7 miR-27b 在结肠癌与胃癌中过表达miR-27b，可显著抑制VEGFC/VEGFR2通路，血管生成能力明显下降[14]。在卵巢癌中，miR-27b可抑制血管内皮细胞钙黏连蛋白表达，降低肿瘤侵袭与血管生成能力[15]。此外，在膀胱癌、前列腺癌及直肠癌组织中，miR-27b均可发挥抗血管生成与抗肿瘤作用。

1.8 其他 miR-143-3p可靶向结合整合素α6，通过调控PI3K/AKT通路降低胎盘生长因子表达，抑制胆囊癌的增殖和血管生成[16]。Lun等[17]在结直肠癌组织中发现，miR-218可下调结缔组织生长因子(CTGF)，抑制血管生成。Lu等[18]发现，鼻咽癌细胞来源的外泌体内的miR-9可靶向作用于肝素结合细胞因子，通过调节PDK/AKT信号通路抗肿瘤血管生成。Zhu等[19]发现，miR-363可抑制肾癌血管生成和侵袭。

2 在肿瘤血管生成中起双重作用的miRNA

2.1 miR-221与miR-222 miR-221和miR-222是两种高度相似的miRNA，调控多种恶性肿瘤血管生成。miR-221与miR-222通过靶向抑制c-Kit和内皮型一氧化氮合酶表达，降低内皮细胞增殖、迁移和脉管形成能力[20]。相反，miR-221和miR-222在脑胶质瘤组织中呈高表达，可靶向抑制基质金属蛋白酶组织抑制剂，通过上调基质金属蛋白酶使细胞外间质免受蛋白酶降解，从而促进胶质瘤血管形成[20]。在不同的肿瘤微环境中，miR-221和miR-222可通过不同的生物途径对肿瘤血管生成发挥着截然相反的调控作用，这将为抗肿瘤血管生成治疗提供重要的理论依据。

2.2 miR-17-92 miR-17-92基因簇包括miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b和miR-92a，在肿瘤血管生成中发挥多重作用。有研究发现，miR-17-92可以靶向抑制CTGF与凝血酶敏感因子1，通过上调VEGF的表达，促进肿瘤血管生成[21]。然而，也有研究表明miR-19b-1通过抑制成纤维细胞生长因子受体2和细胞周期蛋白D1的表达，抑制血管内皮细胞迁移与脉管形成，并阻断细胞周期从S期向G2/M的过渡[22]。Luengo-Gil等[23]发现，乳腺癌细胞转染miR-20a后可明显提高VEGFA的表达，从而促进肿瘤血管生成。

3 促进肿瘤血管生成的miRNA

3.1 miR-21和miR-210 miR-21和miR-210均由缺氧诱导产生。miR-21可靶向结合张力蛋白同源基因蛋白，激活AKT与ERK1/2信号通路，通过上调HIF-1α和VEGF，促进前列腺癌血管生成[24]。此外，miR-210可直接抑制成纤维细胞生长因子受体样因子1的表达促进肝癌血管生成[25]。

3.2 miR-296 miR-296在胶质瘤内皮细胞中高表达，通过靶向抑制肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物，上调VEGFR2与血小板衍生生长因子受体β表达，促进肿瘤血管生成；异种移植模型实验中发现，拮抗miR-296可明显抑制肿瘤血管生成[26]。

3.3 miR-155 黑色素瘤细胞外泌体来源的miR-155可转移至成纤维细胞中，靶向抑制细胞因子信号转导抑制因子，通过上调促血管生成相关因子(VEGFA、成纤维细胞生长因子2和基质金属蛋白酶9)的表达，促肿瘤血管生成。在缺氧状态下肝癌细胞外泌体内miR-155可诱导人脐静脉内皮细胞脉管形成[27]。

3.4 miR-130a 研究发现，抑制miR-130a可激活RUNT相关转录因子3通路，抑制胃癌增殖、侵袭及血管生成[28]。外泌体包裹的miR-130a可从胃癌细胞转运至血管内皮细胞中，并靶向抑制转录因子c-Myb，增加肿瘤血管密度[29]。

3.5 其他 Shi等[30]发现，miR-632通过调控三叶因子1促进胃癌血管生成，增加肿瘤侵袭性。结肠癌中过表达的miR-6868-5p通过靶向作用于叉头框转录因子M1促进肿瘤血管生成[31]。包裹miR-25-3p的外泌体从结肠癌细胞转移至血管内皮细胞中促进肿瘤血管生成。

肿瘤的发生发展与血管生成紧密相关，miRNA可通过多种途径调控肿瘤血管生成，尽管基于miRNA抗肿瘤治疗已取得了一定程度突破，但仍有很多问题亟待解决，如miRNA对肿瘤的特异靶向等，仍有待进一步探索。