氨甲环酸在脊柱外科患者围手术期中的应用研究进展

罗兴鹏，解京明，王迎松，李韬，毕尼，卢钰，杨桂然

1昆明医科大学第二附属医院，昆明650000；2 昆明医科大学第一附属医院

脊柱外科手术患者手术时间长、创面大、出血量大，尤其是严重脊柱侧弯患者，在行经后入路全椎体切除(PVCR)手术时，患者的出血量可达24 000 mL[1]。出血量大会导致患者心、肺、肾功能受损，并影响其凝血功能[2]，甚至危及生命。大量出血的患者需进行输血治疗，而输血不但会增加术后不良事件发生率、延长住院时间、增加经济负担，还会引发急性肺损伤、溶血反应、输血相关脓毒症，甚至可能导致传染性疾病的扩散[3]。因此，减少脊柱外科手术患者围手术期的出血量尤为重要。氨甲环酸(TXA)是脊柱外科手术中常用的止血药物，属于抗纤维蛋白溶解(简称纤溶)药物之一[4,5]。目前，TXA在用药途径、最佳剂量及不良反应等方面仍存在较多争议，现将TXA在上述方面的研究进展作一综述。

1 TXA的作用机制

TXA属于抗纤溶药物之一，与纤溶酶原以及纤溶酶的赖氨酸结合位点具有高亲和力；TXA可吸附于纤溶酶原和纤溶酶的赖氨酸结合位点(LBS)，与之可逆性结合，使之饱和，阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶重链间的相互作用；尽管纤溶酶仍会继续产生，但无法与纤维蛋白或纤维蛋白单体结合，从而阻止了纤溶酶将纤维蛋白降解。与此同时，TXA还可以通过抑制纤溶酶对血小板Gp16受体的作用，保护血小板二磷酸腺苷及其功能，从而达到止血的作用。低剂量TXA能抑制纤溶酶原的活化作用，高剂量TXA非竞争性抑制纤维蛋白溶酶活性，通过减慢血凝块的降解速度来达到止血目的[6]。Yee等[7]研究发现，成人离体条件下完全抑制纤溶所需要的TXA最低有效浓度为17.5 μg/kg，儿童为6.54 μg/kg。

TXA在人体内的半衰期为80～120 min，用药后1 h经肾脏代谢约30%，3 h经肾脏代谢约45%，24 h经肾脏代谢约90%。TXA单次剂量用药后的抗纤溶作用可以维持7～8 h，当静脉滴注剂量为15 mg/kg时，其维持有效血药浓度的时间和组织内抗纤溶活力可以维持约16 h，即用药后16 h内发挥有效抗纤溶作用[8]。由于手术开始后，人体就会迅速启动纤溶机制，在术后6 h左右纤溶效应会达到峰值，术后24 h降至术前水平；因此TXA的应用时机非常重要，即在纤溶开始前(手术切开前)使患者体内TXA达到并保持有效浓度，其相应的止血作用才能达到最佳效果。

2 TXA的用药方式

2.1 静脉滴注 从理论上讲，术前用药是减少患者术中出血的关键，在患者术前即纤溶系统激活前应用TXA，达到并保持有效浓度，此时的抗纤溶效果远胜于在纤溶系统激活后用药的效果[9]。但是Orpen等[10]对脊柱外科手术患者术中静脉滴注15 mg/kg TXA，也达到了较好的止血效果。Yagi等[11]对脊柱侧凸矫形术患者术前静脉滴注1 g TXA，并维持100 mg/(kg·h)至手术结束，结果显示术前静脉滴注TXA联合术中维持用药可明显降低患者的术中出血量及输血率。Endres等[12]对腰椎管狭窄行后路腰椎减压融合术的患者给予术前、术后6 h、术后12 h静脉滴注TXA(1 g)，结果显示患者围手术期出血量明显减少。因此，手术前、中、后以及各时段联合静脉滴注TXA均可有效减少脊柱外科手术患者的围手术期出血量，目前主流研究是提倡术前即开始静脉滴注TXA，但是是否需要联合其他时段用药仍存在争议。

2.2 局部用药 研究表明，局部应用TXA可以有效降低骨科大手术患者术后出血量[13]。部分研究认为，TXA主要作用于活动性出血的手术创面，而非外周血管内[14]。Sudprasert等[15]于缝合深筋膜层后向切口注射TXA(1 g)，并夹闭引流管2 h，使TXA与手术创面充分接触，结果显示可有效降低患者的术后出血量。Molloy等[16]在膝关节置换术中对患者分别给予TXA 10 mL局部喷洒及术前500 mg静脉滴注，结果发现两种方式均可减少患者的显性出血量，且两组出血量无显著差异。因此，局部用药与静脉用药在某个剂量范围内可能存在一个平衡点，可发挥相同的止血效果。Wong等[17]以关节手术患者为研究对象，发现当TXA局部用药和静脉用药剂量相等时，局部用药患者TXA血浆浓度是静脉用药患者的70%，而较低的TXA血浆浓度可以有效降低心血管疾病、肾脏损害和血栓栓塞等不良反应的发生风险。该研究还发现，TXA局部用药(1.5 g/100 mL、3.0 g/100 mL生理盐水)较空白对照组的出血量减少20%、25%，术后血红蛋白水平升高16%、17%[17]。因此，局部用药时在某个范围内的用药量与出血量呈负相关关系，但是目前关于脊柱外科手术中局部用药与静脉用药的效果对比，以及用药剂量与止血效果的研究仍处于欠缺阶段。

2.3 静脉滴注联合局部用药 脊柱外科手术出血量大，单一止血方法可能无法达到预期效果，但是单纯增加TXA静脉用药剂量可能会导致心血管、肾、脑并发症的发生风险升高，而单纯增加局部用药剂量可能导致局部组织刺激过大、渗出压迫、缺血坏死或伤口不愈合等。Ou等[18]对腰椎后路融合手术患者给予TXA术前静脉滴注(15 mg/kg)联合局部用药(1 g)，结果显示患者围手术期出血量及输血率均明显降低。Lin等[9]进行荟萃分析发现，术中给予TXA静脉滴注联合局部用药的全膝关节置换手术患者，其出血量及输血率均明显低于单独静脉滴注或是局部用药的患者，且术后深静脉血栓的发生率并无明显变化。安全明等[19]观察了全膝关节置换术中静脉滴注联合局部用药的治疗效果，结果显示在同样的应用总剂量下，TXA联合用药的患者总出血量、24 h引流量及输血率均低于单一静脉滴注或者局部用药者。因此， TXA静脉滴注联合局部用药的用药方式可以在应用较小剂量药物的情况下，达到单一用药较大剂量的止血效果，同时还能降低并发症的发生风险。但是目前关于脊柱外科手术中TXA静脉滴注联合局部用药与单一用药的对比研究鲜见报道，仍需深入研究。

3 TXA的应用剂量

不同剂量的TXA止血效果也有所不同。研究表明，在手术中一次性应用总剂量为1 g的TXA即可达到较好的止血效果[20]。也有研究在脊柱外科手术中应用小剂量方案[10 mg/kg负荷量和术中1 mg/(kg·h)维持量]的TXA，结果显示实验组出血量低于空白对照组，但是两组输血率比较无明显差异[21]。随后较多研究发现，大剂量TXA能取得更好的止血效果，并可降低输血率[21～27]。大剂量TXA的应用首先在心脏手术中得到证实，Karski等[22]对不同剂量TXA的止血疗效进行对比，结果显示70 mg/kg TXA的止血效果优于10 mg/kg，100 mg/kg比50 mg/kg效果更佳，但是与150 mg/kg比较无明显差异。随后大多数TXA在脊柱外科手术中的应用剂量研究重点都是在大剂量的应用上。Grant等[23]以进行内固定融合手术的特发性脊柱侧凸患者为研究对象，比较了术前TXA 20 mg/kg负荷量+术中10 mg/(kg·h)维持量与术前10 mg/kg负荷量+术中1 mg/(kg·h)维持量的止血效果，结果发现前者的输血率比后者降低了50%。Johnson等[24]研究发现，与术前TXA 10 mg/kg负荷量+术中1 mg/(kg·h)维持量比较，术前50 mg/kg负荷量+术中5 mg/(kg·h)维持量的止血效果更好，患者输血率更低。

在TXA更大剂量的相关研究中，得到大多研究认可的应用剂量是术前100 mg/kg负荷量+术中10 mg/(kg·h)维持量，而关于更大剂量TXA在脊柱外科手术中的应用鲜见报道。Xie等[25]在脊柱畸形患者的手术中运用该剂量，结果发现患者的出血量明显降低。Shapiro等[26]以行PVCR的极度脊柱侧弯患者(Cobb角 118.7°±12.6°)为研究对象，在该用量的基础上进行控制性降压，使平均动脉压(MAP)维持在(55±5)mmHg，于矫形时将血压升到基线的20%，结果显示患者的输血率降低了28%。Sethna等[27]也在该用药基础上控制性降压，使MAP维持在55～65 mmHg，于矫形时将血压升到基线的20%，结果显示患者出血量降低了41%。但是当TXA剂量>100 mg/kg时，TXA可穿过血脑屏障，易诱发术后癫痫。因此，从止血疗效与不良反应发生风险，以及不同术式的个体化用药等多方面考虑，术前100 mg/kg负荷量+术中10 mg/(kg·h)维持量是否为TXA的最佳剂量仍需更多临床对比研究来证实。

4 TXA的不良反应

4.1 癫痫 影响脊柱外科手术患者围手术期出血量的因素很多，如手术范围、持续时间、患者的凝血功能、术中血压管理、术者的经验及技术能力等。此外，脊柱外科手术的特殊性也会增加围手术期出血量。脊柱外科手术常常需要进行椎体融合，在融合过程中会发生植骨床广泛的骨小梁创面渗血；骨小梁内含丰富的血窦，临床上最常采用骨蜡局部填塞松质骨面止血，但填塞后又不利于骨痂形成，易导致椎体融合的失败。因此，目前脊柱外科中TXA的使用剂量仍是以大剂量应用为热点，但是过高的应用剂量会增加并发症的发生风险。研究表明，当TXA剂量>100 mg/kg时，患者术后癫痫发生的风险会升高；尤其是肾功能不全的患者，其术前肌酐升高与术后癫痫发作之间存在明显的相关性，因此肾功能不全的患者需要降低TXA使用量[28,29]。Furtmuller等[30]认为，TXA能结合并抑制中枢神经系统的γ-氨基丁酸A受体(GABAA)，从而导致中枢兴奋性增加。

4.2 心血管事件 Garg等[31]对1例行髋关节手术的56岁无心脏病史的女性患者给予10 mg/kg TXA静脉滴注，结果该患者术后发生了急性低血压和胸痛，心电图显示下导联ST段抬高，急诊冠状动脉造影显示右冠状动脉远端完全闭塞。因此，在患者术中应用TXA时要警惕急性心梗的发生，术前有必要完善心血管方面的评估。

4.3 血栓形成 虽然TXA作用机制只是抑制纤溶，而并不促进凝血，但Xie等[32]通过对2 532例行膝关节置换术后抗凝治疗的患者进行对比分析发现，术中静脉滴注TXA的患者术后小腿静脉栓塞率明显升高，但其深静脉血栓形成及肺栓塞的发生率并无明显变化。TXA抑制纤溶系统，可抑制血栓溶解，因此并不能忽视血栓栓塞的可能。有研究报道了1例27岁男性患者，由于错误静脉滴注了10 g TXA，术后出现了髂动脉血栓栓塞[33]。脊柱外科手术患者术后大多卧床时间较长，因此监测和预防患者术后血栓发生非常有要。McCormack等[34]的meta分析表明，TXA在脊柱外科手术中的止血效果是肯定的，虽然可能会发生心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓形成、肺栓塞等并发症，但是上述并发症发生率非常低，其与TXA的相关性仍需要大量研究来证实。

4.4 椎管渗入 在局部用药的过程中，由于脊柱与脊髓解剖的特殊性，椎体骨折脱位，骨折块有刺破硬脊膜的可能。椎间盘向后突出，椎体后缘增生的骨赘和骨化的后纵韧带与硬脊膜形成严重粘连，在手术过程中清除这些致压物时易损伤硬脊膜。如若术前准备不充分，手术经验不足，对粘连程度预估不准，手术操作过程中会造成硬脊膜损伤，引起脑脊液漏。此时椎管与创面相通，局部TXA的应用便会造成椎管内的渗入。而TXA与脊髓直接接触有可能会造成神经功能损伤，甚至威胁生命安全。虽然目前尚无研究表明TXA与脊髓直接接触可能造成的后果，但仍需将椎管渗入纳入其不良反应的考虑范围。

综上所述，TXA的应用方式主要包括静脉滴注、局部用药、静脉滴注联合局部用药。TXA的应用剂量目前争议较多，大多研究认可的应用剂量是术前100 mg/kg负荷量+术中10 mg/(kg·h)维持量；但是从止血疗效与不良反应发生风险以及不同术式的个体化用药等多方面考虑，该剂量是否为TXA的最佳剂量，仍需更多临床对比研究来证实。TXA的不良反应主要包括癫痫、心血管事件、血栓形成及椎管渗入，但是上述不良反应发生率比较低，总体来说TXA的安全性比较高。