Williams综合征听力学表现及其发生机制的研究进展

李芳芳 季钗

浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（杭州310003）

Williams综合征（Williams Syndrome，WS）是由于7号染色体长臂近端（7q11.23）约1.5-1.8Mb基因微缺失所致累及多系统的神经发育障碍性疾病，发病率1/20000-1/7500[1]。该综合征的临床表现包括特殊面容、心血管疾病、结缔组织异常、生长发育迟缓、精神发育迟滞等，常伴听力损失[2]。Marler等[3]发现84%WS患者未能通过听力筛查，大部分呈轻度听力损失，但家人从不认为其有听力问题并忽略对听力方面的关注。但即便轻度听力损失也会影响学习成绩、噪声下言语识别能力。原有发育障碍相关疾病者若同时有听力损失可进一步加重现有的神经和认知功能缺陷[4]。且WS患者的语言和认知功能一直是相关领域中的研究热点[5,6]，听力损失可能会影响相关评估的结果，但这一点常被研究者忽略。此外，WS患者是一组病因学同质性人群，该人群约95%的缺失基因相同[7]，这为与基因缺失有关的听力损失提供了了解缺失基因及其生理学、治疗学问题的机会。因此掌握WS患者的听力学表现及其发生机制显得至关重要。本文对WS患者的听力相关研究进行综述，指出现有研究中的不足之处，望有助于全面了解WS患者的听力学特征，为其临床听力学随访提供建议。

1 WS患者的听力学表现

1.1 WS患者的纯音测听表现

纯音测听是临床最常见的听阈测试方法，可用于诊断听力损失程度和性质。Marler等[8]报道63%学龄组（＜18岁）和92%成人组（≥18岁）WS患者纯音测听提示听力损失，其中学龄组和成人组的感音神经性听力损失发生率分别为59%和84%；Cherniske等[9]报道16名WS患者中12名有听力损失，占75%，其中8名双侧轻至中度感音神经性听力损失，1名单侧高频轻度感音神经性听力损失，另外3名低频和高频感音神经性听力损失或传导性听力损失；Gothelf等[10]发现WS患者纯音测听3KHz以上频率的听阈大于对照组，呈现出高频轻度至中度感音神经性听力损失，且75%发生在双耳；Zarchi等[11]报道44名WS患者中听力损失发生率为56.8%，多呈轻度，感音神经性、混合性、传导性听力损失发生率分别为26.1%、21.6%和9.1%；Barozzi等[12]对一组5-14岁WS患者进行长达10年的跟踪随访，发现该组受试者听力损失的发生率由初始的12.5%上升至30%，高频听力损失发生率由25%上升至80%，提示WS患者存在渐进性听力下降。综合以往研究结果看来，WS患者普遍存在双耳轻度至中度感音神经性听力损失，高频区听力损失常首先出现且程度有随年龄增长加重的趋势，部分伴有中耳功能异常者可见混合性或传导性听力损失。

1.2 WS患者的鼓室图表现

鼓室图结果可反映中耳功能，根据Jerger提出的鼓室图分型分为A、Ad、As、B、C型图。A型图代表中耳功能正常；Ad型表现为峰压正常但峰值过高，见于鼓膜、听骨链活动度过大；As型表现为峰压正常但峰值过低，见于听骨链活动度差；B型图平坦无峰，见于中耳积液；C型图表现为峰压值小于-100daPa，见于中耳负压。Zarchi等[11]报道WS患者B、C型图引出率分别为23%和8.1%耳；Barozzi等[13]报道WS患者23.5%耳引出B/C型图；在其另一项针对5-14岁WS患者听力10年纵向随访的研究中，第一次随访A、As、C型图占比分别为68.8%、10.4%和20.8%耳，5年后第二次随访A、C型图占比分别为89.6%和10.4%耳，10年后第三次随访A、As型图占比分别为90%和10%耳[12]，C型图比例逐步下降；Paglialonga等[14]报道听力正常WS患者鼓室图参数在正常范围之内，但中耳峰压值小于对照组。综合以上鼓室图表现看来，WS患者中耳功能异常发生率较高，大部分可能与中耳炎有关，但以往报道例数较少，难以区分儿童和成人的发生率差异，且中耳炎有婴幼儿发病率高的特点[15]，因此目前研究不足以说明中耳炎是该综合征的特征表现，不过WS患者听力正常耳鼓室图峰压值偏低提示其中耳功能与普通人群存在一定差异。

1.3 WS患者的声反射表现

声反射是指在强声刺激作用下中耳肌肉的反射性收缩，其作用在于增加中耳传导系统的劲度，致其阻抗增加，从而起到衰减传入声音强度的作用。Paglialonga等[16]发现WS患者中鼓室图A型、听力正常者均可引出对侧声反射；但Gothelf等[10]发现WS患者同侧声反射缺失率明显高于对照组，但其中10%WS患者有传导性听力损失，60%WS患者有高频耳蜗性听力损失；Attias等[17]发现62-86%WS患者无法引出同侧和对侧声反射，缺失率明显高于对照组，其中纯音测听正常者也不例外；Zarchi等[11]发现排除异常鼓室图和听力损失的影响后WS患者的同侧声反射缺失率仍明显高于对照组。不同研究者报道的WS患者的声反射表现有一定分歧，该现象与受试者中耳功能、耳蜗功能异常有关，抑或受到测试参数（例如同侧/对侧、测试音）和样本量影响，因此仍需要进一步扩大样本量、更精细的分组来进一步核实。目前结果提示听力损失并非WS患者声反射缺失的唯一原因，其可能存在先于听力下降的声反射异常。

1.4 WS患者的耳声发射表现

耳声发射是产生于耳蜗、经听骨链传导引起鼓膜振动而在外耳道记录到的声信号，能反映外耳-中耳-内耳这部分传导路径的完整性，主要用于评价耳蜗功能。Gothelf等[10]发现WS患者畸变产物耳声发射振幅低于对照组，中高频尤甚，提示耳蜗毛细胞功能受损，以基底回部位损伤较为严重。Barozzi等[13]发现WS患者中听力正常耳瞬态声诱发性耳声发射（transient evoked otoacoustic emissions，TEOAE）缺失率为56.2%，感音神经性听力损失耳TEOAE均未引出；Paglialonga等[16]发现听力正常WS患者TEOAE幅值低于对照组，所诱发反应的潜伏期延长，提示耳蜗功能受损。从以上研究报道的WS患者的耳声发射结果看来，该人群普遍存在耳蜗功能受损，即使现阶段纯音测听表现正常者也已有耳蜗功能受损迹象。

1.5 WS患者的脑干听觉诱发电位表现

脑干听觉诱发电位是声刺激作用下由头颅表面记录到的生物电现象。其各个波潜伏期和振幅可反映听神经纤维的传导速度和神经元的同步化效应。Barozzi等[13]对14名听力正常的WS患者进行脑干听觉诱发电位测试，发现其Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期和波间期均在正常值范围之内；但Gothelf等[10]发现WS患者Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期均延长，波间期未见异常。两者结果差异可能源于Golthelf的受试人群中10%有传导性听力损失导致了整体潜伏期的延长，抑或WS患者听神经与耳蜗连接的突触部位异常，只是目前研究例数过少不足以得出有效结论。不过两项研究均排除了WS患者蜗后病变的可能性。有关WS患者脑干听觉诱发电位的研究相对较少，仍需要进一步扩充。

2 WS患者听力学特征异常发生机制

2.1 遗传学机制

2.1.1 ELN基因缺失：ELN基因位于WS患者的基因缺失区域，其编码的结构弹性蛋白，是各个器官结缔组织中弹性纤维的重要成分。中耳鼓膜、咽鼓管、听骨链肌腱、圆窗膜和内耳基底膜的正常发育和功能都离不开弹性蛋白[18]。ELN基因缺失对WS患者的中耳功能的影响可能表现在：①咽鼓管因弹性蛋白密度低下张力减退，当腭帆张肌收缩时候无法有效打开，将中耳分泌物向下引流能力减退，易引发中耳炎，影响声音传入和内耳信号输出；②弹性蛋白不足导致鼓膜、镫骨肌腱劲度增大，致使声音传递受阻，由此出现异常鼓室图、耳声发射、声反射和传导性听力损失。另外，弹性蛋白缺乏可导致基底膜劲度增加、血管壁增厚和血管狭窄[19]，在内耳可能表现为：①基底膜劲度增加，当声音传入时基底膜和盖膜的剪切运动强度下降，影响耳蜗内机械能-电能的转化和毛细胞信号转导；②血管壁增厚和血管狭窄引起耳蜗的血液灌注不足，导致毛细胞缺氧、死亡，从而出现感音神经性听力损失的相关表现。

2.1.2 LIMK1基因缺失：LIMK1基因位于WS患者的基因缺失区域，编码调节肌动蛋白重组的丝氨酸/苏氨酸激酶基因，表达量下降可导致肌动蛋白的活动度下降。Matsumoto等[20]发现该基因在耳蜗外毛细胞胞体中表达，LIMK1介导的cofilin磷酸化可抑制肌动蛋白解聚活性，增加外毛细胞的电能动性和细胞长度。LIMK1缺乏可导致外毛细胞的电能动性下降和细胞缩短。电能动性下降可引起基底膜整体振动减弱继而造成耳蜗放大器的增益下降，出现听力损失。而外毛细胞缩短后盖膜和内毛细胞之间的距离会一并缩短，当基底膜和盖膜剪切运动时内毛细胞静纤毛容易与盖膜上的Hensen带产生摩擦，增加纤毛束机械损伤的风险，这或许是WS患者听力渐进性下降的原因之一[21]。

2.1.3 GTF2IRD1基因缺失：GTF2IRD1基因位于WS患者的基因缺失区域，编码的转录因子Ⅱ是一种多功能的转录因子，可影响WS患者的颅面部形态和神经认知特征，该基因在WS患者听觉方面的影响尚处于探索阶段。Canales等[22]发现GTF2IRD1基因在小鼠耳蜗外毛细胞及支持细胞、血管纹、螺旋缘、齿间细胞等耳蜗结构中表达。该基因敲除小鼠的脑干听觉诱发电位潜伏期正常但阈值上升、DPOAE阈值上升、输入/输出曲线较野生型小鼠平坦，提示耳蜗功能受损。在该研究中小鼠感音神经性听力损失程度较轻，且组织学观察未见耳蜗结构有明显破坏，因此怀疑病变部位主要在外毛细胞或是耳蜗内其他有GTF2IRD1基因表达的细胞。例如齿间细胞缺陷时可能导致CEACAM16产出不足[23]而出现感音神经性听力损失[24]；抑或血管纹边缘细胞和支持细胞缺陷可能通过破坏蜗内钾离子循环[25]影响蜗内电位导致耳蜗放大功能受损出现感音神经性听力损失。

2.1.4 其他基因：WS患者常见缺失的FZD9和STX1A基因也在耳蜗中表达。FZD9在成熟螺旋神经节神经元神经突再生中发挥着重要调节作用[26]，STX1A在内外毛细胞中均有表达，可能与Corti's器的突触活动有关[27]。这两种基因缺失都可能影响到WS患者的听觉表现，但这类假说尚无研究验证。值得注意的是，WS患者的临床表现并不是基因与表型之间简单的匹配关系，更可能是一种复杂的相互作用的关系，其听力学表现可能是多基因缺失联合所致。

2.2 噪声保护机制损伤

健康人耳有两种噪声保护机制来减轻噪声对听力的伤害，分别是声反射和内侧橄榄耳蜗束（medial olivocochlear，MOC）的输出抑制。如上所述，听力正常的WS患者存在声反射缺失现象，因此在强声到达耳部时中耳肌肉未能出现反射性收缩，无法衰减传导入内耳的声强，失去了噪声保护的一道门槛，容易出现听力损失。而这种缺失可能源于：①面神经传导阻滞：WS患者普遍颅骨增厚[28]，其中可能涉及面神经管畸形，导致面神经传导阻滞。面神经镫骨肌支为声反射反射弧的传出神经，该异常可影响声反射；②传入神经异常：部分WS患者脑干听觉诱发电位Ⅰ波潜伏期延长，说明其可能存在听神经与耳蜗连接的突触部位异常，导致声反射缺失。另一方面，MOC传出神经纤维与外毛细胞形成突触并释放乙酰胆碱抑制外毛细胞的能动性以调节耳蜗的放大增益。Marler等[8]发现WS患者MOC的抑制效应减弱，致使听力易受噪声影响。这种MOC抑制效应减弱或许与WS患者的基因缺失有关，抑或与耳蜗毛细胞功能障碍有关，仍待进一步研究。

3 以往研究的不足之处

3.1 听力损失定义不统一

Barozzi等[13]在研究中设定的听力损失标准为平均听阈>15dB HL或视觉强化测试平均听阈>20dB HL；Marler等[3]设定成人组（＞21岁）任一频率听阈>20dB HL为异常，学龄组（≤21岁）任一频率听阈>15dB HL为异常；在其另一项研究中[8]设定学龄组（＜18岁）任一频率听阈>20dB HL为异常，成人组（≥18岁）任一频率听阈超过ISO发布的正常值则为异常；Zarchi等[11]则以平均听阈≥25dB HL作为判定听力损失的异常标准。不同的年龄段划分方式、不同的听力损失判定标准导致所获听力损失的发生率存在较大差异。

3.2 中耳功能的诊断不明确

绝大部分WS患者鼓室图测试采用了226Hz探测音，但该频率探测音对轻微的中耳积液并不敏感[29]，可能导致部分中耳炎患者纳入到鼓室图正常分组内，影响其他检查结果和病变部位的判别。随着目前中耳疾病诊断的技术不断进步，今后可考虑采用低高频组合或宽频鼓室图技术[30]应用于WS患者的中耳功能测试。

3.3 听力学检查不全面

目前尚缺乏完整的WS患者听力学随访研究结果的报道。以往研究所监测的项目往往只有纯音测听、声导抗、耳声发射、脑干听觉诱发电位中的几种，例如有声反射和耳声发射结果，但并未描述受试者的纯音测听、鼓室图情况，所得声反射/耳声发射缺失的结果无法判断听觉传导哪一环节出现问题，由此所得结论缺乏说服力，不能反映完整的听觉水平。

4 展望

4.1 听力随访的重要性

由于WS患者存在渐进性听力下降，对其定期进行听力学诊断性评估十分必要。目前缺乏WS患者的听力学跟踪随访研究，尚不了解听力损失发生年龄及其损失进程。过去常认为是WS疾病本身导致的一些行为、注意力和学习缺陷是否在一定程度上源于听力损失也不得而知。已有的研究结果提示：WS患者普遍存在听力异常，甚至即使未出现临床可诊断的听力损失，其仍可能已有耳蜗功能损伤。但到目前为止，我们还没有可靠的标准来识别那些日后会出现听力损失的WS患者。因此建议WS患者应常规随访纯音测听（无法配合者测试脑干听觉诱发电位）、鼓室图、声反射、耳声发射（包含输入输出曲线）等，了解其听力损失的发生时间、随年龄的变化情况，尤其是对于表现为听力正常的WS患者，应测试是否存在耳蜗功能损伤及其后续的变化情况。

4.2 适当的听觉干预

因WS患者有视觉空间感知能力缺陷，其教育和职业发展相较于普通人更依赖听觉信息，所以对该人群应根据听力评估结果选择合适的干预策略：例如听损程度轻微者可先尝试改善家庭聆听环境、个人无线调频系统、课堂优先座位等；对轻度至重度听力损失者可考虑助听器[31]等放大系统。