儿童分泌性中耳炎的药物治疗

温莹莹 宗世民 杜沛宇 肖红俊

华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科(武汉 430022)

分泌性中耳炎（otitis media with effusion,OME）是以传导性聋和鼓室积液为主要特征的中耳非化脓性炎性疾病。学龄前儿童是高发人群，至少25%的儿童OME可持续3个月或更长时间[1]。持续的鼓室积液不仅可引起听力损失，严重时还可影响学习能力，甚至造成认知障碍等不良后果。

尽管许多研究对多种不同的儿童OME治疗方案进行了比较，诸多国家也制定了相关的临床指南，但儿童OME的治疗仍然难以标准化。由于存在区域性流行病学特点及其影响的差异(如各地过敏性疾病的发病率各异)，不同地区儿童OME的临床治疗策略也应有所不同。

本文将目前临床上用于治疗小儿OME的常见药物的作用机制及临床疗效证据进行综述，以期能够对儿童OME的药物治疗有更系统的认识，为临床实践提供参考。

1 药物选择

1.1 抗生素

大约1/3 OME患儿的鼓室积液中可检出细菌，最常见的为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。这些细菌参与了生物膜的形成，儿童OME迁延不愈或反复发作可能与此有关[2]。然而，并非所有的儿童OME均是由细菌引起，因此，在抗生素使用前，应将使用抗生素的潜在益处与其发生不良反应和产生细菌耐药性的风险加以权衡。

目前常用的抗生素有大环内酯类、头孢类及青霉素类。阿奇霉素属于第二代大环内酯类抗生素，对包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌在内的多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有效，且很少引起胃肠反应。Safak等发现接受阿奇霉素治疗的OME患儿鼓室负压明显改善，且认为阿奇霉素（10 mg/kg）第一周连续3天，随后至少4周每周一次的治疗可有效减轻OME患儿鼓室负压并减少鼓室积液[3]。

克拉霉素是14-元环半合成大环内酯类抗生素，通过减少核转录因子的数量并抑制其活性，下调肿瘤坏死因子及干扰素的表达水平，从而减少炎性介质的释放。具有生物利用度好、半衰期适中、对胃肠道刺激小、肝毒性小和耐受性好等特点。一项前瞻性研究表明低剂量克拉霉素（5-8 mg/kg/d）长期应用可减少OME患儿的鼓室积液并改善听力，且持续应用大环内酯类抗生素8-12周是相对安全的[4]。

阿莫西林又称羟氨苄青霉素，是最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，对大多数致病性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抑菌或杀菌作用。克拉维酸是一种β内酰胺酶抑制剂，与阿莫西林联合应用可增强后者的抗菌活性。Venekamp等回顾性分析了25项儿童OME研究后发现，最常用于儿童OME治疗的抗生素为阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸；60%的OME患儿治疗时间为10至14天，24%为4周；综合分析表明，口服抗生素增加了16岁以下患儿鼓室积液消退的机率，但短期内对听力的改善作用并不确定，且同时发现有腹泻、呕吐或皮疹等不良反应[5]。另需值得注意的是，在OME患儿鼓室积液中检测到约20%-70%的肺炎链球菌、约40%-80%的流感嗜血杆菌和约50%-60%的卡他莫拉菌对青霉素耐药[6]。

美国OME临床实践指南（2016）与IFOS OME共识（2017）认为，虽然抗生素治疗OME在统计学上有显著短期疗效，但必须充分考虑其不良反应和细菌耐药的问题[7,8]。

1.2 类固醇激素

1.2.1 口服类固醇激素

类固醇激素可以减少鼓室积液并减轻鼓室负压。机制主要包括：(1)减少花生四烯酸和相关炎症介质的产生和释放；(2)促使咽鼓管周围淋巴组织萎缩；(3)促进咽鼓管表面活性物质的分泌；(4)降低鼓室积液黏稠度[9]。

一项双盲随机对照研究（RCT）的结果提示，口服泼尼松龙1周治疗儿童OME，在第5周时听力改善率较对照组增加了7%，但未发现在功能健康状况（OM8-30中耳炎问卷）和生活质量（Peds QL儿童生活质量调查和HUI3健康效用指数）方面存在组间差异[10]。与非类固醇类药物相比，口服类固醇激素有短期疗效，但由于成本的增加、可能的副作用及缺乏长期疗效，因此不推荐在儿童OME治疗中长期口服类固醇激素[11]。

1.2.2 鼻内类固醇激素

目前有六类鼻内类固醇激素被批准用于儿童：糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼缩松。其中，糠酸莫米松、氟替卡松和曲安奈德可用于2岁以下儿童[12]。该类药物在鼻黏膜内快速降解，仅小部分吸收入血，避免了全身应用类固醇激素的不良反应，但其在儿童OME治疗中的应用价值尚未形成共识。

一项前瞻性安慰剂对照研究显示，曲安奈德每天鼻内给药一次持续6周未见耳闷胀感、耳痛和听力损失等OME相关症状的改善[13]。一项纳入12篇中高质量研究的系统回顾表明，鼻内类固醇激素无论单独或与抗生素联合使用，OME患儿的鼓室积液或听力损失等症状均无明显缓解[14]。

鼻内类固醇激素作为治疗慢性鼻炎和急慢性鼻窦炎的一线药物，对合并变应性鼻炎和腺样体肥大的OME有一定疗效[15,16]。尽管IFOS共识（2017）不推荐应用鼻内类固醇激素治疗儿童OME[8]，但在患儿存在上述合并疾病时，仍可作为OME的治疗选项。

鼻内类固醇激素有鼻干、鼻出血、鼻烧灼感、咽喉干燥等副作用，与口服类固醇激素相比对全身影响较小，大多数临床应用剂量未导致下丘脑-垂体轴抑制[17]。

1.3 抗组胺药

一项纳入16个临床RCT进行的meta分析结果表明，抗组胺药及减充血剂无论单独或者联合应用对治疗儿童OME均无益，而西替利嗪、氯苯那敏和氯雷他定的不良反应发生率均约10%左右[18]，可表现为失眠、多动、头晕、嗜睡、行为改变、胃肠不适和血压变化等。

左西替利嗪是一种非镇静性抗组胺药物，属于第三代H1受体拮抗剂。一项包括2-6岁的120名儿童的前瞻性RCT表明，白三烯拮抗剂孟鲁斯特联合左西替利嗪较二者单独用药更能促进OME好转（耳镜检查评分降低），但对声导抗的改善差异甚微[19]。

有研究指出，OME患儿鼓室积液的消除及听力的改善可能是由于其自限性而自行好转，而非抗组胺药本身的作用[20]。由于抗组胺药对儿童OME无效并会产生不良反应，不建议将抗组胺药单独或与其他药物联合用于治疗儿童OME。

1.4 减充血剂

减充血剂主要通过兴奋α受体收缩血管，或刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，从而以间接方式发挥拟交感作用。伪麻黄碱收缩血管具有一定的选择性，主要收缩上呼吸道血管，消除鼻咽部黏膜充血。有综述指出减充血剂对改善儿童OME症状非但无益，反而增加了不良反应的发生率。常用减充血剂去氧肾上腺素和伪麻黄碱的不良反应发生率，前者为24%，后者为6%[18]。

尽管减充血剂可以减轻鼻腔过敏症状，但对OME患儿听力的改善并无确切效果，且可能会发生不良反应，美国OME临床实践指南（2016）已明确不推荐使用减充血剂治疗OME[7]。

1.5 黏液溶解促排剂

临床上将可以影响呼吸道黏液性质、促进分泌物清除的药物统称为黏液活性剂，根据作用机制的不同可分为祛痰剂、黏液溶解剂、黏液调节剂和黏液促动剂[21]。在儿童OME的治疗中，主要应用的是黏液溶解剂。

黏液溶解剂，通常也称为黏液稀化剂或黏液促排剂，但在国外文献中没有二者所对应的英文名词。慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南（2012）中曾将此类药物统称为黏液溶解促排剂[22]，主要包括标准桃金娘油肠溶胶囊、欧龙马滴剂及桉柠蒎肠溶软胶囊等。此类药物可增加鼻窦、鼻腔、咽鼓管黏膜纤毛的摆动频率，恢复并提高纤毛的清除功能，同时能通过碱化黏液,选择性刺激浆液分泌,降低鼓室积液的黏度,使之利于从咽鼓管排出并防止中耳粘连的发生。

羧甲司坦通过降低鼓室黏液的黏滞性，增加黏膜分泌物清除率，逆转鼓室黏膜化生过程。一项纳入283名儿童的回顾性研究表明，羧甲司坦对儿童OME有短期疗效，可降低需鼓膜置管的比例[23]。

乙酰半胱氨酸可水解并破坏黏蛋白中二硫键，被认为有助于减少或消除鼓室积液。研究表明，乙酰半胱氨酸联合阿奇霉素治疗OME较二者单独使用对耳部症状及鼓室图改善更加明显，且在置管后局部应用乙酰半胱氨酸，OME复发和再置管的比例显著减小[24]。然而，乙酰半胱氨酸经口服给药在代谢过程中易发生去乙酰化和氧化，导致其生物利用度降低（仅为5-10%）。

国内有meta分析证实，糖皮质激素鼻喷剂联合黏液溶解促排剂可以提高OME的治疗效果，但该研究仅纳入5篇文献，且年龄7-65岁不等[25]。目前相关研究较少，尚缺乏长期疗效的证据。

2 局部给药途径

2.1 经咽鼓管给药

采用鼻内镜辅助经咽鼓管给药可减少盲视下咽鼓管吹张导致的黏膜损伤。作为一种新型给药方式，经咽鼓管给药可使药物直达病灶，减轻咽鼓管黏膜水肿，对大于2岁的OME患儿是一种可行的治疗手段。另外，经咽鼓管给药可直接促进表面活性物质分泌，降低表面张力，促进咽鼓管开放。研究表明，糖皮质激素（布地奈德混悬剂）经咽鼓管给药较单纯咽鼓管吹张耳部症状改善更加明显，前者可加快鼓室积液的消除[26]。此外，经咽鼓管给药可避免经鼓膜穿刺给药带来的出血、感染及听骨链损伤等风险。

2.2 经鼓室给药

一项包含42名3-11岁双侧OME儿童的研究显示，与单纯鼓膜置管相比，鼓膜置管联合类固醇激素鼓室灌注更能促进听阈的恢复，且后者OME复发率（4.76%）明显低于前者（21.4%）[27]。经鼓室给药虽有“短距”、药物靶向性好，全身影响小等优势，但鼓室给药维持时间短，积液复发率较高，且反复穿刺可增加鼓膜永久性穿孔风险。

3 合并相关疾病时的药物治疗

3.1 变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）

目前普遍认为OME的发病与变态反应有关[28]。虽然抗过敏不作为OME的常规治疗方法，但有临床及实验研究表明AR与OME之间密切相关。一项横断面研究发现，AR患儿的OME患病率明显高于非AR患儿[29]。而一项前瞻性研究也发现，OME患儿中AR的发病率为52.3%[16]。

Hurst在一项纳入89名（127耳）合并过敏的OME患儿前瞻性队列研究中，观察了特异性脱敏治疗对OME治疗结局的影响，结果显示，85%治愈，5.5%显著改善,有效率达90.5%[30]。研究发现，合并AR的OME患儿经过鼻内类固醇激素和抗组胺治疗，待鼻部症状缓解后，即使OME没有完全消除，其听力也有所改善，从而避免了不必要的手术[16]。但现有疗果数据有限，变态反应性疾病作为OME危险因素的产生机制以及对复发性OME行抗过敏治疗是否有效仍需深入研究[12]。

3.2 腺样体肥大

腺样体肥大作为儿童OME的病因之一，主要表现为咽鼓管的机械性阻塞和功能障碍。二者间可能存在局部炎症介质和/或生物膜形成的潜在联系。研究表明，与未患OME的儿童相比，OME患儿的腺样体组织中组胺和肥大细胞水平更高[31]。

一项前瞻性RCT发现，鼻内糠酸莫米松治疗组与对照组（未予任何治疗）相比，腺样体明显缩小，且阻塞性症状明显改善。研究组OME的好转率(42.2%)明显高于对照组(14.5%)[15]。Bhargava等研究发现，腺样体肥大患儿经过糠酸莫米松治疗6个月后，后鼻孔阻塞程度及生活质量明显改善[32]。该作者的另一项双盲RCT也证实，减轻后鼻孔阻塞可改善OME患儿的症状[15]。

4 结语

药物治疗只有在具有持续性疗效，或者虽仅具有短期疗效但短期获益明显大于疾病自愈的获益时，才被认为是合理的。对儿童OME尤其如此。儿童OME在无明确合并感染及变态反应性疾病证据时，不推荐使用抗生素、抗组胺药及减充血剂。黏液溶解促排剂已证明有短期疗效，可用于儿童OME的治疗。对于复发性OME，不推荐反复鼓膜穿刺给药，可考虑鼓膜置管以及激素鼓室给药。