基于混合方法研究的大建中汤治疗肿瘤术后腹胀的疗效评价方案设计探讨

李泽宇，柳根哲，闫雨蒙，陈海东,4，皋毓1,，李博,3

1 混合方法研究的定义与优势

混合方法研究的诞生基于单独使用定性研究或定量研究时研究者所面临的困境，这些困境包括：单一数据来源不够充分，无法兼顾群体一般性与个体特殊性；凭借定量研究难以探知其结果的背后成因；探索性研究中研究变量及其测量工具有待确定；大型研究项目中的多阶段研究既有定性数据也有定量数据，需要相应方法指导其整合。

混合方法研究是指研究者在一项研究当中，兼用定性与定量的研究方法来收集、分析数据，通过整合研究发现以得出最终推断[1]。相对于单独应用定性或定量研究，混合方法研究有其独特优势：首先，通过联合定性研究与定量研究方法，同时兼顾较大样本群体以及来自参与者、研究者的观点偏好，削弱两种研究方法的各自局限；其次，更广泛的数据来源可为回答研究问题提供更丰富的证据支撑，以便对研究问题进行深入全面的阐释，提高研究结论的可信度与说服力[2]；最后，混合方法研究将定性与定量研究进行多样整合，其数据混合的时机包括数据收集、分析、结果阐释等多个阶段，混合方式包括嵌套、合并与联结三种，研究者可利用其多样的研究设计应对更加广泛的研究问题[3]。综上，混合方法研究可以为解决研究问题提供更多思路、方法与视角，拓宽研究眼界。

目前，混合方法研究的应用已进入社会科学、行为科学、健康科学、心理学及教育学等众多领域，被越来越多的研究者所关注。

2 混合方法研究在中医药研究中的优势

作为“定性研究与定量研究的天然补充”、“第三种研究范式”[4]，混合方法研究具有其独特优势，在中医药临床研究中可能发挥重要作用。

随着临床流行病学与循证医学的普及，对中医临床研究的证据质量要求越来越高，而随机对照试验（RCT）作为产出高质量临床证据的重要方法，逐渐成为中医方剂疗效评价的主流。然而，RCT仅反映受试群体的平均效应，难以适应中医辨证论治精细入微、灵活多变、重视个体化诊疗的特征[5]。首先，中医方剂是多味单药的组合，而在真实临床中鲜有主病与证型完全相同的患者，就需要中医医生根据患者的具体病情，对方剂的药味组成、药量增减、剂型炮制、服法用量进行灵活调整，以最大限度地契合患者当前病情。因此，将某方剂作为一个固定整体，研究其对某一特定疾病及其证型的疗效，很难充分发挥中医药治疗优势，而使疗效有所减损。其次，中医在长期发展中产生了丰富的辨证体系与病理模型，即使面对完全相同的疾病与证型，中医医师根据自身习悟与治疗思维差异，也可能开具完全不同的处方。因此，作为医生思想和经验的结晶，每一张处方都难以脱离处方者而独立存在，而在定量的中医临床研究中，仅有方剂与结局指标的密切关联，处方者的思路与经验常难以呈现。最后，中医诊疗重视患者的主观感受，当出现主观症状，即使此时客观指标尚未异常，也应视为处于疾病状态，处方时往往侧重于主观症状的消除。而在定量的中医临床研究中，客观检验指标由于更具“数据”价值而受到青睐，主观评价量表难以涵括复杂繁多的主观感受，患者的“失语”状态使中医临床定量研究缺失了可以反映临床疗效的重要部分。

混合方法研究的应用，可以弥补中医临床定量研究的上述缺陷，通过定量研究与定性研究的结合，即能重视高质量临床证据的重要价值，也使处方医生和患者的个人经验、感受、观点与偏好得以呈现，更加切合中医药自身特征，从而使中医方剂的疗效评价更为科学、准确和完善。

3 研究目的

将混合方法研究应用于中医经方疗效评价，探索切合中医特色的临床疗效评价体系。以混合方法研究的定性与定量双重视角，重新审视经方大建中汤治疗消化系统疾病的多元疗效与真实作用，平衡循证证据评价、专业经方研究者经验与患者观点。

4 研究内容

4.1 定量研究内容本研究的定量部分，旨在对大建中汤进行系统评价与Meta分析，以发掘该方剂发挥作用的客观临床证据。

4.2 定性研究内容定性研究主要包括两个部分：①运用口述史研究方法，对临床一线青年经方研究者及知名经方家进行访谈，收集其使用大建中汤治疗消化系疾病的经验；②以叙事医学医患共建模式[6]对临床使用大建中汤的5～10例患者进行诊疗，了解其接受治疗后的具体感受

5 研究方法

5.1 研究团队的组建由于混合研究方法涉及定性及定量研究两种不同模式，故要求项目负责人对两种研究方法均有一定程度的了解和实践经历。研究人员主要由定性研究团队及定量研究团队两部分组成。根据本项目具体内容，要求定量研究团队成员熟练掌握循系统评价与Meta分析方法；定性研究团队成员在半结构化访谈等方面较为有丰富的经验。

5.2 研究框架的制定基于研究目的不同，将采用聚敛式设计，即在数据收集阶段分别同时收集访谈资料的定性数据，与系统评价和Meta分析的定量数据，并在数据分析阶段实现两种数据的整合，以相互印证的方式阐释大建中汤的作用机理与临床应用状况。

5.3 定量研究经方大建中汤治疗肿瘤术后胃肠胀气系统评价与Meta分析。

5.3.1 依据picos原则确定检索要素针对经方大建中汤治疗肿瘤术后胃肠胀气这一临床问题，利用PICOS原则对该问题进行解构，形成可供检索的临床问题。其中所研究的对象人群P（Population）为肿瘤术后胃肠胀气患者；针对研究对象所采取的干预措施I（Intervention）为经方大建中汤；与干预措施相比较的对照措施C（Comparison）为国际指南推荐的常规治疗；检测干预措施与对照措施有效性的结局指标O（Outcome）包括肠鸣音恢复时间、肛门恢复排气 时间、胃肠胀气发生率等；本系统评价所纳入的研究类型S（Study design）为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。基于以上元素，确定中文检索词包括：肿瘤、腹胀、胀气、大建中汤；英文检索词包括：“Flatulence OR Flatus”、“Neoplasms OR Neoplasia OR Neoplasias OR Neoplasm OR Tumors OR Tumor OR Cancer OR Cancers OR Malignancy OR Malignancies OR Malignant Neoplasms OR Malignant Neoplasm OR Neoplasm,Malignant OR Neoplasms,Malignant OR Benign Neoplasms OR Neoplasms,Benign OR Benign Neoplasm OR Neoplasm,Benign”、“Dajianzhong Decoction OR Dajianzhongtang OR Dajianzhong Tang”。

5.3.2 在中外文献数据库检索并筛取高质量RCT使用计算机检索包括中国生物医学文献数据库(SinoMed)、中国知网数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)等在内的中文数据库，以及PubMed、Cochrane Library、EMbase等在内的外文数据库中已正式发表的医学文献；在Clinical trials.gov中检索已完成而尚未发表的研究，并对研究进行跟踪。基于依据picos原则确定检索的检索词，根据不同文献数据库的特征，选择主题、题目、摘要、全文等范围进行综合检索。

5.3.3 对筛取文献进行数据提取将数据库检索结果导入至Endnote软件，筛除其中重复的题录，再据既定的纳入及排除标准，阅读文献题目、摘要和期刊名，以进行初次筛选；对初筛中符合纳入标准，或不确定是否需要排除的文献，进行全文获取及阅读后，二次筛选并最终确定纳入文献。

5.3.4 运用RevMan等软件进行Meta分析并进行文献质量评价使用Excel设计文献数据提取表，提取纳入文献中的相关数据。使用Cochrane协作网提供的系统评价分析软件RevMan 5.3进行Meta分析。基于《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》中针对RCT的偏倚风险评估方法对纳入的研究进行偏倚风险评估，使用GRADE系统推荐的分级方法对证据体质量进行评价。

5.4 定性研究

5.4.1 对临床经方使用者的访谈

①访谈专家的确定

临床一线青年经方研究者，需满足以下标准：

·临床工作5年以上，具有一定临床经验；

·具有经方相关师承经历（硕士/博士学历为伤寒/金匮/临床专业；或为知名经方家学术传承工作室负责人及其学生；或曾师从知名经方家随诊抄方3年以上）；

·独立或参与编写至少一部经方研究相关专著；知名经方家需满足以下条件：

·临床工作15年以上，具有丰富临床经验；

·任职于国内中医药大学伤寒/金匮教研室；或国内三甲医院副主任医师以上职称；

·撰写或编著出版一部以上经方研究专著；

·对经方医学有独创性的见解与理论；

②访谈前的准备工作

向已确定的专家发放受访邀请函，在其中说明本次访谈的目的、资金来源（从属课题）、薪酬、受访音视频材料的处理（将原始材料及时发送受访者，在对材料整理编辑成为论文后交由受访者审阅）

在邀请函后附知情同意书、现场访谈注意事项、访谈问卷

·知情同意书中对本次访谈项目的背景、目的和理想成果进行梳理和陈述，并对访谈材料的处理原则充分告知；

·现场访谈注意事项包括：访谈拟进行的精确时间、详细地址、访谈执行者、着装要求、准备的必要信息，以及相关工作人员的电话等；

·访谈问卷：本访谈拟为半结构化访谈，故需罗列较为开放的访谈大纲，包括访谈倾向了解的主要内容，并为受访者预留一定扩展和发挥空间；

③访谈内容大纲

访谈大纲由项目组草拟，经多位有定性研究及访谈经验的专家审定后确定最终版本。

·您认为在伤寒论中大建中汤主要为何种病机而设立？

·您认为针对所述病机，大建中汤中各药物主要发挥何种治疗作用？

·您认为大建中汤治疗肿瘤术后腹胀病人是否恰当？

·您认为肿瘤术后腹胀患者表现出哪些症状、体征，表现为哪种症候时应用大建中汤较为合宜？

·您认为在对肿瘤术后腹胀患者应用大建中汤时，是否需要对原方用量及煎服法进行调整？是否有特殊的剂量及煎服法使用心得？

·您认为肿瘤术后腹胀患者使用大建中汤，是否需要在原方基础上进行药物加减？是否有特殊的药物加减经验及心得？

·您认为肿瘤术后腹胀患者使用大建中汤，是否需要与其他经方合方使用？是否有特殊的合方经验及心得？

·您认为对肿瘤术后腹胀患者使用大建中汤，是否可能出现不良反应？该如何处理？

·您认为对肿瘤术后腹胀患者使用大建中汤，是否存在禁忌症？对于哪些症状或证型，不应使用大建中汤而尤其容易错误变证？该如何处理（救逆）？

·您认为对肿瘤术后腹胀患者使用大建中汤，是否需要与西药联合应用？如果需要，应用指征和原因是什么？

访谈过程依据发送给专家的文件进行，注意录音录像设备的正常运转。

5.4.2 针对患者的医患共建随访评价

①随访患者的确定

选取医院肿瘤科行开放手术后出现术后腹胀，且曾使用大建中汤（不论是否治愈）超过3剂的患者。

②随访前的准备

将本研究的目的及内容与患者充分说明，征求患者同意并签署知情同意书。向患者说明本次访谈会进行录音录像，所生成的音频、视频文件仅用于转化为定性数据加以处理研究，不会以任何方式透露患者个人真实信息。

③随访内容大纲

·您曾罹患何种疾病，并行何种手术？

·术后腹胀大致在术后第几日出现？

·您术后腹胀的具体症状（感受）有哪些？曾给您带来何种困扰？

·在术后腹胀得到诊断后，您曾接受过何种治疗？这些治疗方式给您带来怎样的感受？

·在术后腹胀出现后第几日开始服用中医汤药进行治疗？共治疗多长时间？

·服用汤药后您自身有哪些新的感受？经历了怎样的过程·服用汤药后大约第几日，术后腹胀的症状全面缓解或治愈，不再困扰您？

·除术后腹胀缓解外，这一汤剂对您身体感受的其他方面是否产生了额外影响（正面/负面）？如有，持续了多长时间？这一额外影响带给您怎样的感受？

·您对中医汤剂的治疗方式有哪些认同与建议？认为应该如何改进，会让您更易接受？

④随访注意事项

每位研究人员每日最多随访1例患者，以免影响当日资料整理。随访形式线上与线下相结合，以充分考虑受访患者来自外地等实际情况。随访过程中全程录音，线下随访时研究者边听边观察研究对象的表情，语速及动作，及时记录。对研究对象的感受及观点及时澄清、确认。

5.4.3 定性数据整理与分析每次访谈结束后，研究者在24 h内整理访谈记录，将访谈录音转化为文字并整理成Word文档，利用Colaizzi七步分析法，经对资料反复熟悉、阅读、编码、归类、提炼出与本研究相关的主题。包括：①仔细阅读所有记录；②析取有重要意义的陈述；③对反复出现的观点进行编码；④将编码后的观点汇集；⑤写出详细、无遗漏的描述；⑥辨别出相似观点；⑦返回参与者处求证。整个资料分析过程由2名研究人员共同完成，互相核查后达成一致。当访谈至第某位研究对象时，若资料已无新主题出现，提示访谈内容饱和，再继续访谈2例后仍无新主题出现，则停止访谈。

5.5 结果汇总在研究的定量数据与定性数据分析均已完成后，可着手结果汇总。本研究的定量部分通过合并大建中汤治疗肿瘤术后腹胀的高质量RCT，可以评价其效力与作用方面，以客观视角衡量大建中汤实际治疗作用；而定性部分则可获得临床医师在使用大建中汤治疗肿瘤术后腹胀时的经验与见解，为定量研究结果提供重要补充；来自患者的定性研究数据则体现了个体患者在治疗中的最真实感受，并可能在定量研究所关注的结局指标基础上，进一步丰富大建中汤的主观疗效范畴。

6 讨论

由于中医学不仅具有自然科学属性，还拥有较强的哲学内涵与人文特征，这增加了中医药研究的复杂性与困难程度。以RCT为主导的定量研究模式，难以满足中医药研究的切实需求，寻求适合中医药研究的方法学探索也从未中断。将西医疾病疗效评价、中医证候指标评价与生存质量评价相结合的疗效评价方法，即在评价指标上兼顾了中医特色，为多数学者所认可[7]。除在定量研究内部加以完善外，学界对定性研究的关注程度也与日俱增。2008年，有研究者探讨定性研究的主要方法及其应用于中医临床研究的可能性[8,9]，并将定量与定性研究进行比较[10]。随后有学者提出，将定量与定性研究方法相结合，构建中医临床疗效评价模式[11]，为在中医药领域开展混合方法研究提供了理论基础。

作为将定性研究与定量研究有机结合的研究范式，将混合方法研究应用于中医临床研究中，对提升中医药研究的方法学质量、优化中医药研究评价工具、丰富中医药临床疗效评价内容等方面均具有重要意义[12]。当前，在中医临床研究中应用混合方法研究仍处于探索阶段，有学者提出使用混合方法研究中的探索性序列设计、解释性序列设计与聚敛式设计进行中医临床疗效个体化评价[13]，也有学者尝试在中医证候诊断标准的制定[14]与针灸诊疗方案的构建中[15]使用混合方法研究模式。

当前，混合方法研究已形成探索性序列设计、解释性序列设计与聚敛式设计这三种较为基础的设计框架，与嵌入式设计、变革式设计、多阶段设计这三种较为复杂的设计框架。应用框架进行中医临床研究时，即需关注框架本身的特点和优势，也应将其与所研究的临床问题进行适配，以便充分利用混合方法研究的优势，为中医临床研究服务，必要时甚至可以根据实际情况对某一框架的既定流程进行修订与完善。本研究中，由于定性研究与定量研究相对独立，在研究过程中，由于Meta分析方法已经成熟，不需定性研究为其测量方法与工具进行探索，也不需再Meta分析数据产生后利用定性访谈加以解释，因此决定采用聚敛式的设计框架，研究的定量与定性部分各自收集数据，数据的混合与互补在最后阶段加以完成。

混合方法研究的应用，不仅为中医临床研究提供了新的范式，也为在研究中纳入新的医学理念与方法提供了可能的余地，其拓展空间主要集中于定性研究部分。有学者提出在混合方法论的视角下将循证医学与叙事医学加以整合，从理论视角探讨了在中医混合方法研究中融入叙事医学的可能性[16]；也有学者提出，医患共建平行病历评价中西医治疗消化疾病的临床真实疗效方案[17]，在方案中同时采用定性与定量相结合的方式刻画基于客观测量数据的医患共建疗效评价体系。

7 结语

总之，本方案基于混合方法研究建构大建中汤治疗肿瘤术后腹胀的疗效评价方案，是在中医临床研究中引入混合方法论的初步尝试。将混合方法研究引入中医临床研究可进一步探索如何形成符合中医特质的临床研究方案，对于促进中医研究方法学的发展和中医研究证据质量的提升均具有促进意义。