急性冠状动脉综合征患者PCI术后冠脉无复流机制及治疗进展

曾令泽，陈媛，吴胤松，谭玥，毕亚艳

作者单位：1 150000 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科

近几十年在降低冠状动脉疾病（CAD）尤其是急性冠脉综合征（ACS）患者的死亡率和实施最佳血运重建方面我国取得了实质性进展。但经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，由于冠状动脉（冠脉）无复流的存在可能限制梗死心肌的挽救。无复流的存在与主要不良心脏事件（MACE）的风险增加相关。本文将介绍PCI后冠脉无复流的发生机制及治疗的相关研究进展。

1966年Krug等[1]首次描述了冠脉无复流，1974年Kloner等[2]在动物模型中复制了无复流现象，并观察到心外膜血管暂时阻塞90 min发生无复流现象，进一步的血管造影研究后，首次定义了无复流。通过PCI恢复冠脉血流是治疗急性心肌梗死的最佳方法。PCI后心外膜冠脉通畅性得以恢复，部分患者经球囊扩张或支架植入后虽然冠脉无夹层、血栓、痉挛和明显残余狭窄，但冠脉血流减慢至TIMI0-1级，此现象被称为无复流或微血管阻塞（MVO），若血流到达TIMI2级，则称为血流缓慢。PCI后冠脉无复流常与心血管疾病的预后和死亡率增加有关。

1 无复流的临床特点

1.1 无复流的发生率无复流的发生率根据患者状态、血管病变情况和手术复杂程度而变化。无复流的发生率在选择性PCI占0.6%～2%，在急性心肌梗死（AMI）的直接PCI占2.3%～10%[3]。

1.2 无复流的临床表现患者临床表现为持续性胸痛、缺血性心电图改变，可发展为急性心力衰竭、心源性休克、心律失常和心搏骤停。及时发现和治疗无复流对于减少心血管疾病的不良结果非常重要。

1.3 无复流的分类主要分两种：一是介入性无复流，主要发生在PCI期间，表现为非梗死血管和心肌在PCI前未经历长时间缺血，但在PCI期间发生无复流，其过程不可预测，与心肌梗死和死亡率相关。二是再灌注无复流，发生在AMI患者的梗死相关动脉的再灌注期间，仅限于梗死区域，再灌注过程可能加重。

2 无复流发生的机制

2.1 PCI前存在的微血管功能障碍微血管功能障碍损害冠脉血流储备（CFR），增加受影响心肌对PCI损伤的敏感性。先前存在的微血管功能障碍严重损害了心外膜动脉再开放的收益。PCI前存在的微血管功能障碍可能与年龄增长、胰岛素抵抗和脂质代谢异常（糖尿病和高脂血症）、慢性炎症疾病和个体易感性有关[4]。

2.2 冠脉介入治疗中远端动脉瘤栓塞和血栓栓塞实验证明，当超过50%的毛细血管腔被栓塞微球堵塞时，心肌灌注就会受损。在PCI过程中，0～25个微栓塞向下游移动可能不会引起MVO；当栓塞数目＞25～200个或微栓塞大小＞200 mm时，引起严重的MVO。利用血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）可在血管造影过程中评估血栓负荷和斑块侵蚀情况[5]。

2.3 缺血损伤Kloner等通过暂时结扎狗的冠脉90 min，再灌注一段时间发现缺血诱导后的组织学标本发生严重的毛细血管损伤，并有毛细血管管腔阻塞，张力丧失，内皮疏松，红细胞外渗等[2]。由此产生的外渗导致间质水肿，损害微血管循环。O'Farrell提出心肌缺血后由心脏周细胞介导的血管收缩导致毛细血管阻塞是冠脉无复流的原因之一[6]。

2.4 再灌注损伤再灌注治疗的目的是改善缺血心肌血流供应，但当缺血时间＞3 h，冠脉再灌注实际可能会加重缺血。再灌注损伤促使缺血区血管收缩剂释放和炎症介质浸润，包括一氧化氮、前列环素和内皮素，导致管腔闭塞，微血管功能障碍和心肌梗塞[7]。

2.5 遗传因素和后天因素遗传变异和性别特异性等位基因变异与微血管功能障碍有密切关系[8]。血管内皮生长因子A（VEGFA）基因多态性与微血管张力受损有关。此外，已知的心血管危险因素如糖尿病、高血压和血脂异常也与微血管功能障碍的发病率增加有关[9]。

3 药物治疗

3.1 腺苷腺苷是一种嘌呤核苷，通过与腺苷受体结合对心肌细胞和血管发挥作用。腺苷受体激活导致血管内皮依赖性舒张管腔平滑肌，可使冠脉扩张。此外，腺苷在减弱血小板A2介导的血小板聚集中起重要作用，减轻冠脉无复流[10]。

3.2 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂通过与各种电压门控（N型、L型和T型）钙通道结合，抑制钙离子进入细胞，导致内皮介导的血管平滑肌松弛，通过负性变力和变时来降低心肌氧需求。Huang等[11]研究了不同钙通道拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓和尼卡地平）对冠状动脉无复流的治疗作用。

3.3 硝普钠硝普钠是一种直接动静脉血管扩张剂，通过充当小动脉平滑肌的一氧化氮供体来扩张血管。120例行直接PCI（PPCI）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者研究中发现冠脉内注射硝普钠能有效地防止了PPCI期间球囊扩张与造影剂再充盈间的无无复流或慢血流现象的发生[12]。

3.4 尼可地尔尼可地尔是一种具有双重作用机制的抗心绞痛药物。尼可地尔为钾通道激活剂，其硝酸盐供体的化学结构能有效扩张冠脉血管[13]。PCI前冠脉内应用尼可地尔可调节手术期间发生的炎症反应，可能是尼可地尔预防无复流的重要机制之一[14]。

3.5 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班等）能阻止受体与纤维蛋白原和血管性血友病因子（vWF）相互作用，抑制血小板之间纤维蛋白交联的形成而起到抗性血小板聚集的作用[15]。糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa拮抗剂通过冠脉内给药能有效的预防和治疗冠脉无复流。

3.6 β受体阻滞剂临床研究已经评估了β受体阻滞剂有抑制心脏病发作和保护心肌细胞的作用。动物模型中，在再灌注前给予美托洛尔，可减少脑梗死区的大小，减少脑血管无复流的发生。在脑梗死急性期，β受体阻滞剂可调节中性粒细胞-血小板池的形成。研究表明伴有糖尿病的急性ST段抬高型心肌梗死患者长期使用β受体阻滞剂预处理，PPCI术后无复流的发生率降低[16]。

3.7 其他药物雷诺嗪是一种抗心绞痛药物，通过抑制心肌细胞中的钠电流通道发挥治疗无复流作用[17]。大量他汀类药物预处理后激活线粒体KATP通道，起到预防无复流的作用[18]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物拉鲁肽提高了冠脉宏循环和微循环中一氧化氮介导的扩张血管能力，改善部分心肌重构，有效治疗冠脉无复流[19]。山莨菪碱通过防止细胞内钙超载，减少脂质过氧化，抑制氧自由基的形成来缓解微血管痉挛，改善心肌再灌注和心脏功能，最终减少主要不良心血管事件（MACE）发生[20]。其他药物如内源性阿片肽、利钠肽、中药丹红注射液[21]等也起到治疗冠脉无复流的作用。

无复流是冠脉介入领域中的难点。临床中，预防或减轻无复流主要是基于药物治疗。硝酸盐、硝普钠、腺苷、维拉帕米和肾上腺素都被用于降低无复流发生率的随机系列研究中。但相关方面研究设计的样本量较少，且在剂量和给药方案上存在很大差异。

4 非药物治疗

4.1 血栓抽吸和血栓切除装置心肌梗死期间，小的栓塞和血栓碎片会导致微血管阻塞，使梗死相关动脉（IRA）的无复流风险增加。血栓抽吸和血栓切除装置是一种介入治疗导管，同时具备血栓切除和抽吸功能，有效降低PCI前血栓负荷量，研究表明[22]PCI期间选择性使用血栓抽吸术可明显降低冠脉无复流的发生，改善手术和临床结果。

4.2 直接支架植入在置入支架前用预扩张球囊扩张冠脉病变可能导致动脉粥样硬化斑块部位血栓形成碎片并移位，直接支架置入而不使用预扩张球囊可避免血栓移位。TAPAS，TASTE和TOTAL试验[23]证实与血栓抽吸的患者和仅行PCI的患者相比，直接置入支架的患者造影剂使用量更少并且透视时间更短，30 d心血管死亡率和30 d的中风或短暂性脑缺血发作无差异。

4.3 延迟支架置入延迟支架置入是指在血管介入治疗期间不对IRA进行支架置入，通过简单的球囊血管成形术恢复冠脉TIMI3级血流后，患者接受抗凝剂如肝素输注治疗减轻血栓负担，后期再针对IRA进行支架置入，减少无复流的发生。

4.4 冠脉远端和近端保护装置PCI期间动脉粥样硬化斑块和血栓由于受到机械磨损会导致该物质沿冠脉栓塞到远端毛细血管床而导致冠脉无复流。远端保护装置可收集大的动脉粥样硬化血栓，降低冠脉无复流的风险。除远端保护装置外，近端保护装置还提供了另一种途径来防止微血管阻塞引起的动脉粥样硬化栓塞。该装置可在恢复冠脉血流之前抽吸血管的动脉粥样硬化血栓，防止远端血栓栓塞。

4.5 M-guard覆网支架M-guard支架是钴铬裸金属支架，外表面覆盖有超薄聚合物网状套筒，可将血栓捕获在支架和血管壁之间，从而提供远端栓塞保护。Costa等研究表明[24]在血栓负担较大的病变中，M-Guard支架在恢复TIMI3级血流方面比金属裸支架（BMS）和药物洗脱支架（DES）更有效，且慢血流或无复流的发生率较低。

4.6 缺血后适应 缺血后适应主要方法是人工诱导冠脉缺血的短暂发作，随后进行再灌注。通常是在PCI期间以3～4个连续的周期重复充气和放气，持续30～60 s。缺血后适应能够有效减轻再灌注后的氧化应激及炎性反应，从而增加心肌对缺血的耐受性，保护心肌，改善心脏收缩功能。

5 总结

无复流与心肌梗死面积、左室射血分数和心血管预后有关。有效预防无复流发生的关键，在于使用药物治疗高危患者或使用栓塞保护装置等。本文讨论ACS患者无复流的发生机制及各种药物和器械在治疗无复流中的前景。本文叙述内容尚存在一些局限性，如近端保护装置不适用于开口病变或直径较大的病变，GLP-1类药物对糖尿病患者是否收益更大。只有对冠脉无复流具有更全面和深入的认识，才能有助于降低无复流患者的并发症和死亡率。