炎症因子在冠心病合并抑郁中的研究进展

陶淑慧，张丽军，任学群，刘梅颜

作者单位：1 475001 开封,河南大学医学院;2 100029 北京,首都医科大学附属北京安贞医院心脏中心

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）是我国重要的疾病经济负担，其年新增患者约200万人，年死亡约165万人[1]。流行病学调查显示，冠心病患者中抑郁的发病率为18%～60%[2,3]，远高于普通人群。抑郁是其独立危险因素。对于冠心病和抑郁的共病机制，既往研究集中在五羟色胺（5-HT）水平下降、自主神经改变等，近些年研究表明炎症因子是冠心病联系抑郁的重要中间环节，本文旨在探讨炎症因子在冠心病合并抑郁中的作用机制及相关治疗的最新进展。

1 炎症因子对冠心病合并抑郁共病机制的作用

研究发现，冠心病和抑郁患者中有促炎因子如白细胞介素（IL）家族中的IL-6、IL-1β，及肿瘤坏死因子-α （TNF-α）的升高和抑炎因子IL-10的降低[4]，提示炎症因子可通过调节体内炎症状态介导冠心病合并抑郁的发生。根据炎症因子在炎症反应中的不同作用，将其分为促炎因子和抑炎因子，体内促炎因子有TNF-α、IL-1β、IL-6，通过介导炎症反应参与病原体的清除和机体防护，但过度炎症可导致病理性损伤；抑炎因子有IL-10、IL-4、IL-13等，可对抗促炎因子诱发的炎症反应。抑炎因子和促炎因子的相对平衡是机体内环境维持稳态的必要条件。促炎因子大量释放可诱发炎症风暴，如新冠病毒感染后诱发机体产生促炎因子，导致机体抗炎能力失衡，引发心肺等多器官功能损伤。

炎症因子可通过相应信号通路参与机体内炎症反应诱发血管内皮损伤。IL-1β作用于细胞膜上的Toll类受体，通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路促进相关促炎基因表达，释放炎症因子以激活免疫细胞应答。同时，炎症小体NLRP3组装并活化，加剧炎症反应，损伤内皮细胞，促进动脉粥样硬化形成[5]。TNF-α作用于肿瘤坏死因子受体参与炎症反应，既可通过激活NF-κB发挥促炎作用，亦可通过c-Jun氨基末端激酶（JNK）途径引发免疫细胞凋亡[6]。IL-6作用于细胞因子受体，激活Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路，促进炎症基因表达，引发血管平滑肌增生，加速动脉粥样硬化形成[7]。IL-10通过JAK-STAT信号通路诱导巨噬细胞氧化磷酸化向糖酵解转变，抑制巨噬细胞介导的炎症反应的发生[8]。目前对于冠心病和抑郁共病的主要集中在5-HT代谢改变、自主神经功能改变、血管内皮功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度激活等方面，炎症因子通过相应的信号通路参与以上生理变化，从而介导冠心病和抑郁的发生发展。

1.1 炎症因子和5-HT代谢炎症因子可通过对5-HT代谢进行调节，实现冠心病和抑郁间的联系。5-HT主要来自于色氨酸代谢，除生成5-HT外，色氨酸还可通过犬尿氨酸途径产生具有神经保护作用的犬尿喹啉酸（KYNA），犬尿氨酸可在犬尿氨酸羟化酶作用下生成具有神经毒性的三羟基犬尿氨酸和喹啉酸[9]。色氨酸代谢产物的神经毒性和神经保护性的失衡是导致抑郁发生的重要因素。炎症因子IL-1、IL-6通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路上调细胞核内IDO基因的表达，过度激活犬尿氨酸途径，导致犬尿氨酸途径代谢产物的神经毒性和神经保护作用失衡，诱导抑郁发生[10]。

5-HT代谢改变同时也参与冠心病的发生发展，抑郁患者IDO激活可导致中枢内5-HT减少。由于血小板和神经元储存和摄取5-HT功能和结构相似，外周5-HT水平也出现相应降低，导致受体上调，血小板活性升高，加速斑块形成[11]。

1.2 炎症因子和自主神经功能抑郁患者在长期应激作用下，可发生自主神经功能改变，表现为交感神经功能亢进和迷走神经功能低下。自主神经系统对机体的炎症反应具有调节作用，迷走神经激活时，通过胆碱能纤维降低产生炎症因子细胞的活性。由传入纤维将兴奋传至下丘脑室旁核，促进糖皮质激素（GC）释放抑制炎症反应[12]。抑郁患者中自主神经功能改变诱导炎症因子大量释放，促进粥样斑块形成。还可导致儿茶酚胺大量分泌，与相应受体结合后可诱发心率加快、心肌收缩力增强、冠脉痉挛及血压升高，导致心肌缺血和心律失常，使心肌梗死风险升高。

1.3 炎症因子和血管内皮功能在心肌梗死患者中应用TNF-α拮抗剂治疗时，随着TNF-α水平降低，可观察到内皮功能改善；同时在抑郁患者中发现TNF-α明显升高[13]，推测TNF-α与冠心病和抑郁的内皮障碍发生有关。TNF-α可缩短编码一氧化氮合酶mRNA的半衰期,一氧化氮（NO）具有抑制血小板聚集、单核细胞粘附、平滑肌细胞增殖等作用。促炎因子介导抑郁产生的交感神经兴奋增强、儿茶酚胺和去甲肾上腺素增多会对内皮细胞造成直接损害，加速冠心病的发生发展。

1.4 炎症因子和HPA轴抑郁患者由于应激导致体内促炎因子IL-6产生，作用于HPA轴诱导GC释放。长期慢性应激会抑制GC的负反馈，使相应受体功能及数量下调产生糖皮质激素抵抗，导致免疫应答过度激活，机体物质代谢紊乱。同时，糖皮质激素抵抗会对促肾上腺皮质激素释放激素产生前馈控制，增加GC释放，加重糖皮质激素抵抗，诱导更多促炎因子产生，加速冠心病的发生发展[14]。过度分泌的促炎因子还可通过血脑屏障对神经元产生损伤，加速抑郁发生。

2 炎症因子在应激中介导冠心病和抑郁的发生

应激可促进炎症因子的大量释放，从而作用于HPA轴和自主神经系统，诱导CAD和抑郁的发生发展。约30%～70%的冠心病患者在心理压力下出现急性心肌缺血，称为精神压力诱发心肌缺血（MSIMI）[15]。目前认为与患者焦虑抑郁状态、5-HT代谢、HPA轴、血小板活性等因素有关。既往研究发现，焦虑量表GAD-7评分每增加1分，冠心病患者MSIMI的发生风险增加1.22倍，而抑郁量表PHQ-9评分增加并未提高CAD患者MSIMI的发生风险[16]。也有部分研究发现在冠心病合并抑郁患者中，轻中度抑郁患者MSIMI的发生与抑郁评分增加相关，而重度抑郁患者MSIMI的发生与抑郁评分增加无明显关系[17]。这些研究差异性可能与种族、患者依从性及病情等因素相关。急性应激状态下，交感神经过度激活导致儿茶酚胺大量分泌，后者对心肌有直接毒性作用，可导致应激性心肌病的发生。

3 治疗相关热点问题

冠心病合并抑郁患者需在兼顾躯体疾病治疗的同时，加强心理问题的关注，主要有心理干预、运动疗法及药物治疗等。

3.1 对心理干预和运动疗法的再认识伴有抑郁的冠心病患者主诉多不典型，因对疾病不了解而产生焦虑、恐惧情绪，应给予更多心理支持。有效的心理干预可降低促炎因子水平，通过相应信号通路，减少MSIMI和冠心病不良事件的发生。近年来，大量研究证实运动治疗对冠心病合并抑郁患者具有一定正向作用。运动干预可减少某些炎症因子及相关生物学标志物的水平，包括IL-6、IL-18、CRP、瘦素、纤维蛋白原和血管紧张素Ⅱ等[18]，从而作用于交感神经系统和五羟色胺系统以降低抑郁和冠心病的发生风险。

3.2 对药物治疗的再认识

3.2.1 冠心病药物包括两类：①改善缺血、减轻症状类药物（如β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子通道阻滞剂等）；②预防心肌梗死改善预后类药物[如β受体阻滞剂、他汀类药物、抗血小板类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物等]。研究发现，多种冠心病药物具有抑制炎症反应的作用。阿司匹林通过调节体内炎症因子IL-10水平发挥抗抑郁作用，但由于其造成胃肠道反应及凝血功能障碍，安全性尚待考虑。ACEI类药物是冠心病患者二级预防药物，约45%的患者使用此类药物，其可通过调节体内血管紧张素转化酶（ACE）和ACE2的平衡，起到抑制炎症因子释放、降低血压的作用。研究证实新型冠状病毒通过S蛋白与ACE2结合侵入肺部细胞，诱发机体产生炎症风暴，导致多器官损伤。ACEI类药物通过抑制ACE的功能活性，调节机体内ACE和ACE2的平衡，达到抑制炎症的效果[19]，但目前尚缺乏证据证实ACEI类药物能降低新型冠状病毒肺炎的死亡率。

3.2.2 抗抑郁药物抗抑郁药物治疗可缓解冠心病患者的应激状态，减少MSIMI的发生。由于部分抗抑郁药物可诱发心血管系统不良反应，临床应尽量选择疗效好、副作用少且方便应用的药物。目前常用抗抑郁药物包括：选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环及四环类抗抑郁药、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。抗抑郁药物能有效缓解抑郁症状，减少心血管不良事件发生。抗抑郁药物发挥作用可能与调节体内炎症水平相关。研究发现抑郁患者接受治疗后，体内促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平下降，而调节性T细胞比例增加，提示抗抑郁治疗可能通过促进调节性T细胞免疫抑制作用，抑制炎症反应[20]。

3.2.3 对某些药物抑制炎症的再认识抑制炎症类药物在冠心病治疗方面发挥着重要作用。阿司匹林、他汀、鱼油等是临床常用的具有抑制炎症作用的药物。他汀类药物具有独立于降脂以外的抑炎作用，能降低炎症因子TNF-α和IL-1β，通过NF-κB和激活子蛋白-1信号通路调节促炎基因的表达[21]；鱼油主要成分为ω-3脂肪酸，研究发现ω-3脂肪酸通过减少巨噬细胞生成TNF-α，发挥抑制炎症作用[22]。

3.2.4 对中药治疗的再认识CAD在中医归属为“胸痹”、“怔忡”范畴，抑郁归属“郁症”、“脏躁”范畴，近年来研究证实多种中药可通过调节机体氧化应激来减少炎症因子产生，抑制粥样斑块形成，减少抑郁发生。黄芪甲素通过抗氧化和保护内皮功能和抑制炎症的发生[23]；银杏内酯类制剂如银杏滴丸通过减少促炎因子TNF-α和IL-1β保护血管内皮，同时改善抑郁症状[24]；人参果总皂苷如振源胶囊可有效减少心肌纤维化和改善心脏功能，还可通过提高中枢内5-HT水平缓解的抑郁症状[25]。

4 小结与展望

炎症因子及其相关信号通路是近年的研究热点，其可通过NF-κB、JAK-STAT等信号通路作用于HPA轴、自主神经系统、五羟色胺系统等，促进冠心病和抑郁的共病发生。部分抗抑郁药物和冠心病药物已被证实具有抑炎作用。但目前存在副作用多、疗效差、部分作用机制不明等问题，未来研究应加以探讨，为抑炎药物在冠心病合并抑郁治疗中的应用打开新思路。