慢性阻塞性肺疾病重度-极重度稳定期与急性加重期患者肺康复研究进展

曾小艺 杨添文 黄倩 马葳 李梅华

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见、可以预防和治疗的疾病，以机体大量暴露于有害颗粒或气体中而导致气道、肺泡异常所引起的持续存在的呼吸道症状和气流受限为主要特征[1]。COPD 患者因通换气功能障碍、运动受限以及机体消耗增加、摄入不足所致的负氮平衡导致患者出现呼吸肌功能障碍、外周肌肉功能失调或抑郁等现象，加重患者呼吸困难，降低生存质量，尤其以COPD 重度-极重度稳定期、急性加重期和危重症者最为突出[2]。COPD 的发病率、死亡率在全球均较高，是重要的医疗负担，预计2030年将成为全球第三大死亡原因。我国COPD 总人数高达1 亿，40 岁以上的患病率增长至13.7%[3]。同时，COPD 急性加重的频率也逐渐加快，我国COPD 患者平均每年患急性加重达3 次，且急性加重高风险的患者比例高、危害大[4]。COPD 急性加重是患者出院后30d 再入院的主要原因，也是死亡的独立危险因素[5]。就成本和患者利益而言，非药物方法[如肺康复（Pulmonary rehabilitation，PR）]的价值最高[6]。PR 是有助于患者功能恢复的非药物治疗的主要疗法之一，它不仅能使进行性气流受限的COPD 患者缓解呼吸道症状、提高运动能力和生活质量，还可以降低住院率、减轻医疗负担和减少抑郁症的发生等[1,7,8]。近年对轻、中度稳定期COPD 患者PR 已达成共识；而对于COPD 重度-极重度稳定期与急性加重期患者是否进行PR，进行PR 是否有助于缩短患者住院时间、改善生活质量或提高生存率，以及启动PR 的最佳时间和最短时间等一系列问题仍然缺乏共识。

1 PR 的发展史

PR 于1974年由美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）首次提出，2013年美国胸腔学会（American Thoracic Society，ATS）/欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）发表专家共识[7]并更新PR 的定义如下，PR 是以循证医学为基础，基于对患者的全面评估，通过运动训练、教育和行为改变等实施个体化治疗的一种跨学科综合干预方案，旨在提高患者的生理机能和心理素质，促使患者长期坚持有益于健康的行为。指南还提出在急性加重期开始的PR 可以降低肺功能下降的程度并加快康复。PR 是患有运动或功能受限的慢性肺疾病患者管理的核心内容，需要多学科协同合作，包括运动训练、呼吸训练、药物维持治疗、家庭氧疗、教育、营养干预、行为和认知心理支持等。同时2016年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）及2017年ATS/ERS 指南也建议因急性加重而入院可进行康复治疗[9，10]。目前，全球倡议、声明以及相关指南均将PR 推荐为COPD 主要的非药物治疗方法。

2 PR 的基本内容

2.1 运动训练COPD 患者常因外周肌肉萎缩或功能障碍、营养不良、心血管功能障碍等，导致运动受限、呼吸困难。尽管运动训练不能提高患者的肺功能，但它能通过提高COPD 患者气道粘膜纤毛运输能力，改善心肺功能和生活质量，也可以降低再入院率和减少抑郁症的发生[1，8，11]。运动训练是PR的基石，主要包括耐力训练、阻力训练、上下肢训练和柔韧性训练等，其中以耐力训练联合阻力训练为基础，其主要目的是改善心肺功能和周围肌肉耐力[8，11]。ATS/ERS 建议每次至少运动20～60min，而美国运动医学学院指南表明训练的持续时间取决于疾病的严重程度[9，12]。运动训练应每周至少进行3～5 次，强度应根据疾病的严重程度、肺功能及Borg 评分等评估，其最终目标应大于最大峰值运动的60%。康复训练为8～12 周，运动训练对轻、中和重度COPD 稳定期患者均有益处，而且PR 的时间越长，活动耐力改善越明显，建议COPD 患者进行长期的运动康复训练[13]。

2.2 呼吸锻炼COPD 患者因气道阻塞、肺弹性回缩力减弱，导致过度充气使膈肌等呼吸肌的负荷增加，导致功能残气量增加，引起呼吸困难和耐力受限[14]。因此，COPD 患者出现快速而浅的呼吸频率时，可通过对呼吸肌施加负荷训练，达到提高运动能力和减轻呼吸困难的目的。呼吸训练主要包括缩唇腹式呼吸、阻力呼吸仪器训练和全身呼吸操等。COPD 患者常存在膈肌运动障碍，通过缩唇腹式呼吸延长呼气时间来减缓呼吸频率，减轻肺部过度充气，提升有效的肺泡通气量，同时有效减少辅助呼吸肌的使用[15]。咳痰症状显著或痰不易咳出者，可利用气道廓清技术（如体位引流、叩击、振动）清除分泌物，有效地清除病灶、控制感染，有助于肺组织的重新扩张并保持呼吸道通畅。有研究表明，吸气和呼气肌联合、阻力训练可增强呼吸肌肌力和耐力，减少呼吸肌疲劳和呼吸困难，尤其对重度-极重度或危重症COPD 患者更有益[16，17]。

2.3 氧疗与无创正压通气COPD 患者常合并低氧血症或高碳酸血症，重度-极重度、急性加重者更为明显，具有进行长期家庭氧疗(LTOT)或无创正压通气（NPPV）的指征。LTOT 一般是经鼻导管吸入氧气，吸氧时间为10～15h/d，其目的是使患者在静息状态下，达到PaO2≥60mmHg 和（或）SaO2≥90%。低氧血症COPD 患者的肺功能、运动能力、耐力和生活质量显著降低，同时急诊、住院次数较高。LTOT 可以提高低氧血症COPD 患者的运动能力、生活质量并延长预期寿命[18]。一项为期1年的多中心前瞻性随机对照试验表明，在标准治疗中加入长期NPPV 可提高重度-极重度COPD 患者的运动耐力、生存率，大幅度地降低高碳酸血症的发生率[19]。同样，NPPV 在COPD 急性加重期（AECOPD）患者中越来越多地使用，可降低气管插管和有创呼吸机的使用率、减少住院天数并降低死亡率。高强度NPPV 比低强度NPPV 能更好地纠正高碳酸血症并降低患者的气管插管率和死亡率[20]。

2.4 健康教育与行为干预PR 治疗是一个长期的过程，合理、有效的健康教育和行为干预尤为重要，占74%～100%[21]。目前，PR 的教育已从传统的教学方法转为协作式自我管理。通过教育与管理改变患者的不良生活、工作方式，改善生活质量。Benzo 等[22]研究表明以医疗专业人员支持的自我管理为中心的健康指导与常规护理相比，在出院后第1、3 和6 个月均可降低再入院率，这是一种可行、有效的干预措施，同时可改善健康相关的生活质量，降低呼吸系统疾病相关的住院率。心理与行为干预的作用不可替代。抑郁症是COPD 患者的主要合并症，该人群的抑郁症患病率18%～80%，而且COPD 患者患抑郁症的概率是未患COPD 患者的2～4 倍，与急性加重、住院、30d 死亡率以及依从性较差相关[10，23，24]。通过认知行为疗法可以有效地改善COPD 患者的行为，向其讲解PR 训练的目的及必要性，减轻患者负面情绪。因为患者对疾病的认知可能反过来影响患者参与疾病管理[25]。

3 不同严重程度COPD 患者PR 的相关研究

COPD 管理旨在缓解COPD 患者的症状和监测病情发展，包括减轻症状、改善运动耐力和健康状态、延缓疾病进展、预防和治疗急性加重和降低死亡率[1，8，11]。PR 的目标是以功能性恢复为中心而不是以修复已损坏的解剖结构为中心，可以显著地减轻呼吸道症状、延缓疾病进展、预防和治疗急性加重、优化功能状态、改善生活质量、减少医疗负担和降低住院率及死亡率等。不同严重程度的COPD患者的耐受程度、教育程度及经济状况也不同，故实施不同强度、不同侧重点PR 的疗效也具有显著差异性。

3.1 CODP 重度-极重度稳定期PR 相关研究Jacome 等[26]对61 例COPD 稳定期患者进行随机对照研究，分为轻度组和中度至重度组，进行为期12 周的PR 训练，包括运动训练、呼吸训练、教育和社会心理行为干预等，结果表明PR 不仅可以减轻轻度COPD 患者的病情，还可以改善中度至重度COPD 患者的运动耐力、肌肉力量以及与健康相关的生活质量，并在PR 后3、6、9 个月随访中仍能保持上述大多数益处。另一项前瞻性多中心随机对照研究中，将217 例COPD 患者随机分组实施轻、中、重强度为期20 周的PR 治疗，并通过BODE 指数、呼吸困难量表、6min 步行测试和焦虑抑郁量表等评估PR 的合适强度，结果显示高强度PR 运动对中重度COPD 患者上述评估参数均有所改善。对于COPD 重度-极重度稳定期患者，如果患者可以耐受PR 的强度，那么进行高强度的PR训练是安全、可行的，甚至受益更明显[27]。同时最新GOLD 指南亦推荐 B、C、D 组COPD 患者进行PR 治疗并从中受益[1]。Corbellini 等[28]研究发现，COPD 患者的运动能力受限和耐力下降与许多因素有关（如膈肌受损等），对于中度至重度COPD 患者进行PR 治疗后膈肌活动能力有所改善，从而减轻呼吸困难、改善肺功能和运动耐受性。虽然高强度耐力训练可能取得更大的生理性获益，但持续运动和间歇运动对患者的生活质量影响效果相同，对于受限较重的COPD 患者，建议使用间歇训练作为持续训练的替代方法[29]。根据不同严重程度及并发症的COPD 患者，应实施个体化PR 训练。Valenza等[30]一项关于重度稳定期COPD 为期8 周的个性化家庭PR 计划的RCT 研究包括控制性呼吸训练、有氧运动带弹力运动和神经肌肉电刺激（NEMS）叠加在随意肌收缩上，可显著改善COPD 患者的肌肉力量、运动能力、心肺功能和整体健康状况等，尤其对于伴有BMI 低、股四头肌无力和严重呼吸困难的重度-极重度COPD 患者[31]。而一项为期6 周的NMES 计划可通过增强股四头肌的肌肉力量和功能来改善重度COPD 患者的功能锻炼能力，但步态速度、身体活动水平与健康相关的生活质量在两组之间无显著差异，且两组之间发生不良事件（如局部肌肉不适感、皮肤擦伤或红斑等）的比例差异无统计学意义[32]。

稳定期COPD 患者或因呼吸困难而导致运动受限者均可进行PR 治疗，而且对于疾病较严重者在呼吸道症状、运动耐力和生活质量等方面的改善较大甚至受益较多。而且对于COPD 重度-极重度患者实施PR 治疗是可行的、安全的，未见严重的不良事件发生。

3.2 CODP 急性加重期或危重症PR 相关研究

3.2.1 AECOPD 的病理生理机制 引起COPD 加重最常见的原因是呼吸道感染，主要是细菌、病毒感染，部分来源于环境变化或其他因素。COPD 患者多由于炎症反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及氧化应激等机制导致小气道病变和肺气肿病变，从而造成其持续气流受限致肺通气功能障碍[11，33]。AECOPD是在患有已知COPD 患者中，呼吸道症状的急性恶化导致需要额外的治疗，血液嗜酸性粒细胞计数可作为判断急性加重风险的生物标志物，其计数增高，急性加重风险增加[1]。AECOPD 在重度以上的COPD 患者中较为常见，是住院最常见的原因之一，其频发节奏增快，并且对早期患者影响更大，如导致运动耐力受损、肺功能和生活质量下降、较高的再入院率和死亡率等[4，11，34]。故AECOPD 的危害不可忽视，需要完善对AECOPD 患者的管理并加强早期康复与教育。对AECOPD 甚至危重症患者是否进行PR 以及进行PR 的最佳时机仍然不确定[8，34]。

3.2.2 AECOPD 或危重期PR 的有效性、可行性和安全性 PR 不仅是COPD 稳定期非药物治疗一种有效的干预措施，而且对于急性加重期或危重期患者同样有效、可行。Liao 等[35]研究对61 例AECOPD老年住院患者进行了PR 训练，每次10～30min，结果显示患者呼吸困难和咳嗽症状减轻，运动耐量和痰吐量明显增加。对AECOPD 患者进行PR 治疗，仅仅提高了患者的运动耐力，在减少再住院次数及提高生活质量等方面毫无优势。依赖呼吸机辅助通气的患者通过呼吸训练能使呼吸道维持一定的压力，缓解呼吸肌疲劳，从而减少肺泡残气容积和呼吸困难。重症监护室患者常伴有获得性肌无力，机械通气患者进行早期动员和PR，可延迟膈肌萎缩和收缩功能障碍，缩短机械通气和住院时间，降低致残率并改善患者功能恢复等[36，37]。一项纳入了13 项RCT 荟萃分析表明[38]，与常规加重后护理相比，对AECOPD 或危重期的住院患者实施PR 训练（包括运动训练、呼吸训练、自我管理和健康教育等）后的病死率、住院天数和再入院率均降低。对死亡率的长期影响没有统计学意义，但是生活质量和运动能力的改善可以至少维持12 个月。因此，对于AECOPD 实施PR 计划是有效、可行和安全的。

3.2.3 AECOPD的PR介入时机及周期 Kjaergaard 等[39]一项关于AECOPD 的早期PR 随机对照研究，将150 例AECOPD 患者随机分为早期PR 组（出院后2 周内）和稳定期PR 组（出院后2 个月并处于稳定期），实施为期7 周的PR 训练并评估基线期和随访后的第2、6、12 个月的结果显示，AECOPD 之后早期PR 会导致其身体机能的恢复比稳定期开始的更快。此外，还发现早期PR 是安全的，并且对康复计划的依从性更高，但并没有提高生存率或延长再次住院时间。最近的证据表明，急性加重后立即进行PR 可能同样有效[10]。Puhan 等[40]关于对AECOPD 患者实施为期12 周早期PR 的RCT 研究的是早期（急性加重后立即）和晚期（6 个月后并处于稳定状态）PR 的介入时机和周期，但其研究结局差异无统计学意义，随访18 个月后结果显示未发现重度COPD 患者进行PR 的时间对病情加重的影响，实施早期和晚期PR 的患者恶化率无差异，早期较晚期PR 能使患者呼吸困难和生活质量恢复的更快。尽管研究之间存在很大的异质性，但2016年Cochrane 系统综述评估了AECOPD 的早期PR 研究，纳入1 477 例患者（均为AECOPD 后3 周内开始康复干预）20 项研究的荟萃分析显示，给予AECOPD 患者早期PR 干预是有效、安全的，能够提高患者的运动耐力，改善健康相关生活质量，降低再入院率，且不增加死亡率[41]。Richardson 等[42]荟萃分析同样有明确证据表明，建议应在住院期间或出院后4 周内对COPD 患者进行早期监督PR。同时也被许多临床指南推荐，对于AECOPD 患者进行RP 治疗均提出一些积极建议，如2013年ATS/ERS指南提出对于近期加重(即≤4 周)的中度、严重或非常严重CODP 患者实施PR 治疗，2016年NICE指南也建议急性加重入院患者应在4 周内开始PR，但2017年ATS/ERS 关于AECOPD 患者管理指南中指出，反对在CODP 急性加重期开始进行PR，而是在出院3 周后再开始PR 干预治疗。共同点是对于近期加重的中度、严重或非常严重COPD 患者实施PR，可以预防、治疗AECOPD，加快身体机能恢复或在一定程度上缓解呼吸道症状、增加运动耐力和改善生活质量等[8～12]。

4 展望

综上所述，对轻、中度COPD 稳定期患者或重度-极重度者进行常规治疗的基础上，再进行综合性PR 治疗均可受益，可以有效地缓解COPD 患者的呼吸道症状、提高运动耐力、改善生活质量、缩短住院时间和减轻经济负担等。然而，对于AECOPD或危重症期患者的PR 方案，我们认为对AECOPD和危重症患者早期实施PR（入院后即刻或出院后4 周内）是必要且安全可行的，有助于打破恶性循环，缩短住院时间、改善功能下降程度和生活质量等，使患者早日恢复至稳定期状态。可采用“序贯性康复治疗”，即初期采用简约式PR 训练，如弹力带辅助上下肢肌肉训练、气道廓清技术促进排痰和缩唇腹式呼吸改善肺功能等，同时通过细致评估制定个体化PR 方案，并密切监测患者的生命体征和训练反应及时调整方案，待病情好转后改为多学科协同合作的综合性PR 治疗。PR 干预周期最少为6～12 周，随着PR 训练时间的延长，呼吸道症状、运动耐力和生活质量改善越明显，而且在缺乏任何维持策略的情况下，PR 的益处在6～12 个月逐渐减少[8,16]。本研究存在如下问题：①目前大多数研究均存在样本量不足、院外督查力度不够和报告质量差等问题，导致临床推广证据不足，而且PR 方案缺乏专家共识，尚未建立完整的康复体系，需要大样本的多中心、前瞻性、随机对照研究进一步证实。②由于COPD 患者对PR 认知度差、满足目前的机体状态、交通问题以及医务人员对PR 的宣传教育力度不足，导致PR 参与率低、依从性差，如在一项RCT 研究中448 例因COPD 病情加重而出院的患者中，仅90 例接受住院后PR 的转诊，仅有9.60%患者（43 例）完成了PR 计划。故需要加强对PR 的宣传、可行性、规模和社会经济力度支持[10，41]。③目前我国指南仍处于空白阶段，而且对慢性呼吸系统疾病的治疗重用药、轻康复。由于我国特殊的医患关系、经济水平和医疗政策等因素，建议遵循“安全、有效、经济、简便、个体化”的原则，将PR 逐步向社区推广，建立“医院-社区-家庭”模式，使患者康复受益最大化。