哌拉西林/他唑巴坦致白细胞下降和发热两例病例报告

耿立惠

江苏省宿迁市第一人民医院呼吸科，江苏宿迁 223800

哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin and tazobactam，P/T）是广谱β-内酰胺类药物。对大多数革兰阳性、革兰阴性、需氧菌和厌氧菌具有抗菌活性[1]，临床上广泛用于抗感染治疗。有文献报道，哌拉西林/他唑巴坦有致白细胞减少、过敏反应、过敏性休克、支气管哮喘、双腿疼痛等不良反应的报道[2-3]。2020年3—4月，江苏省宿迁市第一人民医院呼吸科有两例患者因使用哌拉西林/他唑巴坦出现白细胞减少和发热，为提醒临床重视，现报道如下。

1 临床资料

病 例1：患 者 女，67岁，因“咳 嗽20 d”于2020-03-18收住入院。20 d前患者咳嗽，为黄脓痰，每天量约10余口，痰有异味。既往有“阑尾炎手术史”。查体：神清，右肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。胸部CT（2020-03-18）提示右上肺大片高密度影，提示右上肺感染，右侧少量胸腔积液；血常规（2020-03-18）：白细胞5.39×109/L，中性粒细胞3.01×109/L，中性粒细胞百分比56%。诊断为社区获得性肺炎（非重症），右侧胸腔积液。治疗上予气管镜吸痰及抗感染治疗，抗生素选择为哌拉西林/他唑巴坦（商品名：凯伦，海南通用三洋药业有限公司，批号：20064073）（2020-03-18至2020-03-29）。患 者咳嗽症状缓解，2020-03-29发热，体温高达39℃，哌拉西林/他唑巴坦应用12 d，考虑哌拉西林/他唑巴坦药物副作用，立即停用。复查血常规（2020-04-01）白细胞2.35×109/L，中性粒细胞0.34×109/L，中性粒细胞百分比14.4%，白细胞及中性粒细胞有下降趋势，肌肉注射重组人粒细胞集落刺激因子（瑞白）200 μg一次升高白细胞，复查血常规（2020-04-03）白细胞8.75×109/L，中性粒细胞6.31×109/L，中性粒细胞百分比72.10%，患者白细胞恢复正常，体温正常出院。

病 例2：患 者 女，66岁，因“咳 嗽2周”于2020-04-22收住入院。患者近2周咳嗽，为黄脓痰，每天量约20口，有异味，无发热，外院用药效果差。既往有慢性胃炎，反流性食管炎病史。查体：神清，右肺呼吸音粗，可闻及湿罗音。胸部CT（2020-03-18）提示右下肺团片影，右下肺膨胀不全；血常规（2020-04-22）：白细胞5.23×109/L，中性粒细胞2.77×109/L，中性粒细胞百分比52.9%。诊断为社区获得性肺炎（非危重）、右下肺不张。给予气管镜吸痰及抗感染治疗，抗生素选择为哌拉西林/他唑巴坦（商品名：凯伦，海南通用三洋药业有限公司，批号：20064073）（2020-04-22至2020-05-05）。患者咳嗽症状缓解，2020-05-02复查胸部CT，提示右下肺团片影稍有吸收，建议CT引导下经皮肺穿刺等检查，患者拒绝，继续使用哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗。2020-05-05出现发热，体温最高38.3℃，复查血常规（2020-05-06）白细胞1.83×109/L，中性粒细胞0.56×109/L，中性粒细胞百分比30.70%，考虑出现哌拉西林/他唑巴坦应用14 d后药物副作用，立即停用，并对症处理、注射重组人粒细胞集落刺激因子（瑞白）升白细胞。复查血常规（2020-05-07）白细胞8.92×109/L，中性粒细胞5.53×109/L，中性粒细胞百分比62%，恢复正常。患者2020-05-09体温正常出院。

2 讨论

哌拉西林/他唑巴坦常见的不良反应有过敏反应、皮疹、胃肠道反应如腹泻、恶心、呕吐等症状。在药品说明书中出现血液系统副作用少见（＞0.1%或＜1.0%），但实际工作中影响到血常规变化的不良反应并不少见。刘浩等[4]发现粒细胞减少和白细胞减少的发生率分别为1.59%和1.12%。有文献报道[5]，大约5%使用β-内酰胺类药物的人群会引起严重的白细胞减少。具体机制并不明确，可能有以下三个方面：①较大剂量β-内酰胺类药物，对髓细胞前体产生可逆的，直接的毒性作用，抑制骨髓细胞增殖，导致白细胞减少[6-7]；②与免疫机制有关，通过免疫介导方式直接损伤骨髓细胞[8-9]，导致白细胞减少；③抗原-抗体反应，即药物与白细胞结合形成抗原-抗体复合物，破坏或溶解白细胞，从而白细胞下降[10]。针对β-内酰胺类药物使用安全剂量，杨媛等[11]进行回顾性分析，发现哌拉西林钠/他唑巴坦钠对血液系统的不良反应，主要表现为剂量依赖，白细胞减少的发生率与药物累积量的增加呈正相关，特别是平均用药疗程为（15.88±4.55） d，平均累积剂量为（183.60±55.33） g时更容易出现。同样国外文献Scheetz 等[7]研究哌拉西林/他唑巴坦疗程≥15 d时粒细胞减少；Lee等[12]报道哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药时间16～28 d，累积剂量均＞150 g白细胞减少；何忠芳等[13]报道用药时间10～20 d，其中6例累积量＞150 g出现药物不良反应，故临床上对使用哌拉西林他唑巴坦疗程＞10 d，累积量＞150 g的患者要高度警惕药物对血液系统，特别是白细胞副反应。

根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南2016年》[14]，本研究两例患者诊断为社区获得性肺炎（非重症），均为老年患者（＞65岁）。由于老年社区获得性肺炎诊断手段有限，治疗主要为经验治疗，疗效也有限，病死率很高，给社会和家庭带来越来越沉重的卫生经济负担[15-18]。老年肺炎患者致病菌多为G-杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌等，在初始经验治疗时应考虑覆盖G-杆菌等抗菌药。故本研究两例患者均选择哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗。根据指南[14，19]，抗感染疗程为5～7 d，不能以肺部阴影吸收程度作为停用抗菌药物的指征。但对重症或有肺外并发症患者可适当延长抗感染疗程。本研究两例患者咳痰有异味，有形成肺脓肿趋势，一例合并胸腔积液，另一例病灶吸收不明显，故抗感染疗程均超5～7 d。哌拉西林/他唑巴坦使用时间分别为12 d和14 d，使用累积剂量分别为162 g和189 g，均超过了临床警示累积剂量范围。这时患者出现发热、寒战等症状，监测粒细胞/白细胞下降，首先考虑为哌拉西林/他唑巴坦药物热及对血液系统不良反应。抗菌药引起药物热比较多见[20]，而且容易与原发病感染导致发热混淆。虽然本研究两例患者停药后发热症状很快缓解，白细胞1～2 d恢复，未造成严重后果，但也增加了患者的经济负担和痛苦。故临床上应根据患者表现，症状改善，血流动力学稳定，尽快改为口服抗生素，合理使用抗生素。

综上，临床上使用哌拉西林/他唑巴坦抗感染的患者，需定期监测血常规，并观察有无发热等不适症状。尤其对于用药疗程＞10 d，累积量＞150 g的患者[10]更应警惕，一旦发现药物不良反应，需及时停药，调整治疗方案，避免造成不良后果。