桥本甲状腺炎伴IgA肾病1例

陈奕颖，付少杰，黄文洁，陈 志

(吉林大学第一医院 肾病科，吉林 长春130021)

桥本甲状腺炎(HT)是最常见的自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，主要表现为甲状腺功能减退，病因与自身免疫功能紊乱相关，部分患者可合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性肾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等。当AITD伴有蛋白尿时称为AITD肾病，其病理类型多为膜性肾病，伴IgA肾病(IgAN)报道不多，本文报道1例桥本甲状腺炎伴IgA肾病的病例,以期为临床实践提供参考。

1 临床资料

患者，男，44岁，主因“颜面及双上肢水肿1月余”入院。患者于入院前1个月无诱因出现颜面及双上肢非凹陷性水肿，伴夜尿频次增加，3次/晚，行相关检查提示尿潜血3+，尿蛋白 3+,高倍镜下尿红细胞:29.7/HPF，血肌酐:101.6 μmol/I。病程中有头晕、乏力、胸闷、气短，无恶心呕吐、腹痛腹泻等。近3个月体重增加10 kg。既往史：高血压病史1年，最高血压180/120 mmHg，规律服用“苯磺酸氨氯地平”，目前血压控制尚可。发现股骨头坏死数年。查体:体温36.5℃，血压115/87 mmHg，浅表淋巴结未触及肿大，甲状腺无肿大，心肺及腹部无明显阳性体征，双肾区无叩击痛。舌体肥大、增厚，颜面部、手部轻度非凹陷性水肿。

肌酐129.1 μmol/L，eGFR 57.65 ml/min；尿蛋白(PRO) 2+，尿红细胞 6.7/HPF；24 h尿蛋白 250 mg/24 h，24 h尿微量白蛋白132.09 mg/24 h；IgA：3.97 g/L，IgM：1.28 g/L，IgG：8.87 g/L；甲功：促甲状腺激素(TSH) 86.671 uIU/mL，游离T3(FT3)<1.64 pmol/L，游离T4(FT4)<5.15 pmol/L，总T3(TT3)<0.61 nmol/L，总T4(TT4)<0.91 nmol/L，甲状腺球蛋白抗体(A-Tg)38.73 IU/mL，甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO) >1000.00 IU/mL；骨钙素 10.04 ng/mL；胆固醇6.62 mmol/L,甘油三酯4.72 mmol/L,低密度脂蛋白4.10 mmol/L;血补体、自身相关抗体、抗基底膜抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。泌尿系超声：左肾大小107 mm×51 mm，右肾大小108 mm×50 mm，双肾大小、形态、结构正常，双肾肾窦无分离，输尿管无扩张。 膀胱充盈良好，未见异常回声。肾动态显像：GFR:64.88 ml/min,左肾35.55 ml/min 右肾29.32 ml/min，双肾血流灌注及功能稍差。双肾动脉系统及泌尿系统血流动力学：双肾实质回声稍增强，双肾动脉血流动力学检测未见明显狭窄声像。甲状腺超声：甲状腺无增大，腺体回声减低、增粗，分布欠均匀，血流信号未见明显增多。心脏超声：心包腔少量积液。关节CT：双侧股骨头无菌性坏死。肾活检：光镜可见29个肾小球，其中6个球性硬化，其余肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫轻度增生，节段性增生中度加重，1个肾小球见节段性硬化伴球囊黏连，肾小球基底膜节段性轻微增厚，肾小球内未见明确嗜复红蛋白沉积和明显炎细胞浸润。肾小管上皮细胞空泡变性，小灶状轻度肾小管萎缩。肾间质小灶状少量淋巴、巨噬细胞浸润伴轻度纤维化。部分小动脉管壁轻度纤维性增厚。刚果红特殊染色:阴性。冰冻切片见肾小球11 个，3个硬化。甲状腺球蛋白(Tg)免疫组化:肾小球内阴性，少部分肾小管内管型呈弱阳性。免疫荧光:肾小球11 个，IgA(++++)、IgM(+)、IgG(-)、C3(++)、 C4(-)、 Clq(-)、 F(-)， Kappa(+/-)，Lambda(++)沿系膜区团块状沉积。诊断:符合局灶增生型IgA肾病(Lee 分级:符合Ⅲ级IgA肾病)(0xford分型：M1E0S1T0-C0)。

综上所述诊断为慢性肾小球肾炎，局灶增生型lgA肾病，高血压病3级，桥本甲状腺炎,血脂异常(高甘油三酯、高胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇血症)，双侧股骨头坏死。考虑不排除肾脏病变与桥本甲状腺炎有关，暂不考虑加用激素治疗，给予优甲乐口服治疗甲减，ARB 类药物降压、降蛋白尿和降脂治疗。治疗2个月后复查肌酐103.8 μmol/L，eGFR 74.52 ml/min，24 h尿蛋白量 0.32 g，尿RBC 1.2/HPF。4个月后复查TSH 0.068 uIU/mL,FT3 7.97 pmol/L,FT4 30.81 pmol/L；24 h尿蛋白量 0.178 g，尿RBC 0.8/HPF；肌酐 80.7 μmol/L，eGFR 101.03 ml/min。后多次复查尿蛋白和尿潜血阴性，监测肝功能、肾功能、甲状腺功能均正常。

2 讨论

IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病，是导致成年人终末期肾病的主要病因[1]。主要以IgA沉积在肾小球系膜区和(或)毛细血管袢伴肾小球系膜细胞增殖及系膜区基质增多为特点。病理变化多样，局灶增生性肾炎主要表现为肾小球系膜细胞和系膜基质轻度弥漫性增生，偶可见节段性硬化、新月体形成，并以微量蛋白尿为主，肾功能基本正常[2]。其中肾小球节段性硬化可加速肾功能下降[3]，且伴IgM沉积更容易造成肾小球硬化和肾小管粘连，加重蛋白尿程度[4]；同时C3沉积与系膜细胞增殖、球性硬化、间质炎性细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩和细胞新月体的形成相关,沉积程度越重,病人肾脏病理变化越重[5]。本例患者临床表现为微量蛋白尿伴镜下血尿、肾功能减退，肾脏活检免疫荧光IgM和C3阳性，肾小球见节段性硬化、球囊黏连、轻度肾小管萎缩、间质炎性细胞浸润，与上述描述较为符合。

除原发性IgAN，继发于全身系统性疾病的肾小球疾病也较为多见,约10%-30%的自身免疫甲状腺疾病(AITD)合并肾脏损伤，表现为不同程度的eGFR降低、肌酐升高和蛋白尿[6-7]，甲状腺相关蛋白染色阳性能明确诊断。桥本甲状腺炎(HT)是最常见的自身免疫甲状腺疾病，以甲状腺体积增大、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)异常升高、淋巴细胞浸润为特征[8]，约有20%-30%的患者会出现甲状腺功能减退[9]。该例患者呈低甲状腺素和高滴度甲状腺抗体水平，免疫组化发现肾小管内甲状腺球蛋白(Tg)呈弱阳性，并排除紫癜、乙肝相关性肾病、糖尿病肾病等继发性肾脏病，且甲状腺素替代治疗后肾功能恢复，考虑AITD相关性肾病可能性大。AITD合并肾脏损害发病机制目前尚未完全明确，可能的机制是：(1)Tg及TPO与相应抗体结合形成循环免疫复合物(IC)沉积在肾小球；(2)TPO和Tg作为致肾炎抗原沉积在肾小球后与相应抗体结合形成原位免疫复合物[10]；(3)甲状腺相关抗体与肾小球固有抗原(如肾小球基底膜抗原等)相结合，在肾局部形成原位免疫复合物而导致肾脏损害[11]。另外,AITD和肾病的发生与进展均与淋巴细胞密切相关，在HT和IgAN 患者中均发现了类似的淋巴细胞致病作用[9]，故认为AITD与IgAN存在共同的免疫致病途径，促进AITD相关性肾病的发生。

AITD相关性肾病患者血脂异常的概率较正常人显著升高，长时间持续性高脂血症是肾毒性的，可导致慢性进行性肾小球硬化、肾小管间质损伤和间质纤维化[12]。同时脂质沉积在肾动脉造成肾动脉狭窄，引起肾脏缺血并继发肾性高血压，引起肾损伤[10]。该患者甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇明显高于正常，双肾血流灌注及功能稍差，活检部分小动脉管壁轻度纤维性增厚，入院后予以降脂治疗，减轻肾损伤。

AITD相关性肾病患者骨代谢异常的风险较大，一项对照研究证明血清25(OH)D水平与抗Tg抗体和抗TPO抗体水平呈负相关[13]，约60%的AITD患者维生素D缺乏[14]。并且甲状腺激素(TH)减少可引起生长激素和胰岛素样生长因子(IGF)-1减少,造成成骨障碍，增加骨折的风险[15-16]。慢性肾功能不全的患者1-25(OH)2D降低导致低钙血症，引起骨质疏松、骨代谢异常[17]。本例患者骨钙素降低、双侧股骨头坏死，骨代谢异常，考虑不除外是由于AITD和IgAN继发的骨质破坏，需要在治疗原发病的同时纠正异常骨代谢。

甲状腺疾病与不同形式的肾脏疾病有关，最常见的是合并膜性肾病[18]，多表现为蛋白尿伴少量镜下血尿，大多数患者无高血压及肾功能损害，小管间质损害较轻，甲状腺激素替代治疗后肾功能恢复。AITD伴IgA肾病的报道较少，故无标准的治疗方法，但可以明确的是首先应针对AITD治疗。之前有学者报道过Graves病伴IgA肾病的病例[19-20]，表现为大量蛋白尿，在应用激素加免疫抑制剂治疗后尿蛋白转阴，肾功能恢复正常；本例患者表现为微量蛋白尿，在甲状腺激素替代治疗后肾功能恢复、尿蛋白转阴。