视网膜血管分形维数研究进展

裴利 蹇文渊 段俊国,

人视网膜血管网络具有明显的分支结构特征，但查阅文献，发现既往基本不关注视网膜血管血管树的分布情况，无论是在临床案例报道和其他研究中，目前都无血管分支方面定性或定量的分级。数字图像处理属于计算机视觉技术之一，广泛应用于生物医学工程。在当今现代眼科实践中，数字眼底图像处理分析对视觉科学有着重要的贡献。而分形分析提供了一个概括的血管分支模式客观测量，血管分支的复杂性(通过分形维数测量)代表了血管结构的整体结构。

1 视网膜图像测量软件的现状

随着技术不断发展，计算机技术和图像技术进一步交叉融合，现已有许多软件可进行对眼底彩照进行血管特征的提取，半自动化测量视网膜血管管径、弯曲度、分形维数，如IDx、CAIAR、SiVA 以及 AVRnet 系统可测量视网膜血管管径[1]，TORTnet系统可测量眼底视网膜的血管弯曲情况[2]、VAMPIRE系统则集中了这些功能，可测量管径、弯曲度、血管分支等目前可测量的客观指标[3-4]。RISA、ROPtool 以及 ROPnet 系统最早专门为早产儿视网膜病变而建[1]。这些系统和软件使用的测量方法各不相同,目前还没有公认的关于图像测量位置、测量方法和计算的标准[5-6]，也没有国际通用的软件，但目前的图像测量软件的发展趋势，结合人工智能的背景，是朝自动化、智能化发展，并且集多种功能于一体。

2 与视网膜血管分形维数相关的因素

一些研究使用计算机辅助对视网膜血管分支情况进行量化检测，发现很多因素可致分形维数变化。

2.1种族和遗传与视网膜血管分形维数的相关性

Li[7]等主导的一项多民族研究显示中国人的静脉分形维数最高(包括马来人和印度人)。证明在亚洲黄色人种中，不同种属的视网膜分形维数也不同。Anna[8]等人以50对20～46岁的单卵和49对双卵、同性双胞胎为研究对象，探讨其分形维数对视网膜血管分支形态的遗传贡献。在50°以视盘为中心的眼底照片中，用盒子计数法测量视网膜血管的分形维数，用Falconer公式和数量遗传模型确定变异的遗传成分，单卵双生子的相关性显著高于双卵双生子(r=0.108，P=0.46)，遗传力H2，分形维数为0.79。在数量遗传模型中，显性遗传效应解释了54%的变异，个体环境解释了46% 的变异,在年轻的双生子中，与双卵双生子相比，单卵双生子的眼底血管分支模式具有更高的结构相似性。占变异的比例达到了54%，由此推测视网膜组织的血管分形维数主要是由遗传因素决定的。视网膜血管系统的基因可能影响视网膜对未来潜在血管疾病的反应，遗传学在视网膜血管形态中起作用。

2.2年龄和性别与视网膜血管分形维数的相关性

Cheung[9]等的研究结果显示较小的FD，代表“稀疏”的视网膜血管网络，是独立与年龄，血压升高，近视屈光，白内障相关的存在。Wang[10]等人在一项关于视网膜与冠状动脉疾病的研究中发现视网膜血管网络比男人更为稀疏，在性别分层分析中，直的小动脉独立与男性的冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease,CAD)相关，而直的小静脉在多变量中与女性的CAD独立相关。魏串串[11]等采用定量测量软件(SIVA3.0)测量3901例受试者的眼底彩色照片中视网膜血管的分形维数，发现不同年龄组间的视网膜静脉分形维数有明显差异，视网膜血管的分形维度值随年龄增长逐渐降低(P<0.001)，说明年龄越大，血管的密度可能越稀疏。不同性别的分析比较则未发现明显差异(P>0.001)。但把动脉和静脉血管分开进行分析，则得出了不一样的结果，男性动脉血管的分形维数比女性小,静脉血管的分形维数则比女性大，具有明显的性别差异。

2.3体重和吸烟与视网膜血管分形维数的相关性

魏串串[11]用SIVA软件测量北京市40岁以上中老年人群的分形维度发现，身体质量指数(BMI)越大，视网膜动脉血管的分形维数测量值越小，视网膜静脉血管的分形维数测量值越大，身体质量指数与视网膜血管的分形维数有独立相关性:视网膜动脉血管分形维数与身体质量指数(r=-0.001，P<0.0001)相关，视网膜静脉分形维数与身体质量指数(r=0.0008，P=0.001)也相关。未见有吸烟与视网膜血管分形维数的研究报道。

除了这些常见人口统计学信息与视网膜血管分形维数相关性研究，分形维数变化的则有血压、屈光不正、眼轴、晶体混浊、眼压、血糖、缺氧、RNFL厚度、 Netrin-4(NTN4)等。 上述有的因素在以前可能从未发现，可能为有些因素所引起的视网膜血管变化较小，单凭肉眼观察无明显变化。

3 与视网膜血管分形维数相关的疾病

3.1视网膜血管分形维数与高血压

黄峰[12]等人研究高血压视网膜血管改变情况，通过眼底彩照测量分形维数，显示高血压患者(1.38±0.05)的分形维数明显低于正常人(1.34±0.05)，P均<0.01。经性别、年龄调整后的协方差分析显示，高血压组的分形维数水平仍显著低于非高血压组(P均<0.01)。高血压可引起显著的血管改变，如视网膜动脉变细、动静脉交叉压迹等，以上的研究证明其视网膜血管几何结构改变明显。

3.2视网膜血管分形维数与心脏病

Tsui[13]等人研究患有紫绀先天性心脏病的成年人具有更高的分形维数和更高的分支(P≤0.01，n=11)，可能是此类先天性心脏病患者低氧血症和红细胞增多所致血管迂曲和分支增多。Liew[14]等研究了眼底血管分形维数与冠心病死亡率之间的关系。在对年龄、血压和其他风险因素进行调整后，FD亚优(最低和最高四分位数)的受试者14年冠心病死亡率比FD最佳(中等四分位数)的受试者高50%。在年龄小于70岁的受试者中，次优FD与近2倍的冠心病死亡率相关(校正危险比(HR)1.89，95%可信区间)，认为FD是一种新的量化微血管分支的方法，可独立预测14年冠心病死亡率。上述研究结果表明，视网膜血管分形维数与心脏病密切相关，特别重要的是这些视网膜血管几何参数改变与心脏病患者的死亡率相关，我们将来可据此用以评估推断患者的预后情况，当然这需要更多大量的研究来支持。

3.3视网膜血管分形维数与脑卒中

Doubal[15]等进行一项横断面研究来探讨腔隙性脑卒中患者视网膜血管的分形特性，平均单分形维数为1.42(SD 0.02)，平均多分形维数为1.67(SD 0.03)。多变量分析显示，在调整校正高血压、糖尿病、中风严重程度后，均与腔隙性中风相关，腔隙性脑卒中患者分形维数降低，提示分支复杂性的降低。Behzad[16]利用蓝山眼研究(BMES)数据库探索眼血管参数改变与中风事件，结果显示分形维数是中风的较好预测因子(H=5.80，P=0.016，α=0.05)，病例的总体中值低于对照组。微血管疾病与中风的发病有关，这些发现为脑卒中微循环改变的结构和模式提供了新的线索。

3.4视网膜血管分形维数与肾病

视网膜微血管的改变表明微血管功能障碍与慢性肾脏病(CKD)有关， 但在前瞻性研究中发现了混杂的结果。一项亚洲人群横断面研究中， 1256名40～80岁的马来族成年人参加了基线和随访调查，被采集图片后使用计算机辅助程序(新加坡I血管评估，SIVA)测量定量视网膜血管参数(小动脉和小静脉口径、弯曲度、分维和分支角度)。结果表明在6年的中位随访期内，在多变量模型中，仅视网膜血管管径与偶发性慢性肾脏病相关[17]。原因可能是，这是在正常人中进行的，仅仅78例(6.21%)发生CKD。Wong[18]等人纳入261名CKD患者进行病例对照研究，探讨视网膜血管分形维数与慢性CKD的相关性， 结果显示CKD组和对照组的平均FD分别为1.43±0.048和1.44±0.042(P=0.013)。在调整了年龄、收缩压、糖尿病和其他危险因素后，最低(第一)和最高(第五)五分位数的次优FD与CKD患病率增加相关(OR2.10，95%，CI 1.15,3.83;OR 1.84，CI 1.06,3.17)。认为视网膜血管网异常与CKD风险增加相关，支持偏离最佳微血管结构可能与肾脏损伤有关的假设。这些发现提示视网膜微血管异常可能反映和参与了CKD发展的亚临床肾微血管异常。

3.5视网膜血管分形维数与糖尿病

Bore[19]等人对180例1型糖尿病患者进行了16年(1995～2011)的随访研究。平均分形维数为1.3817，根据性别和年龄、糖尿病持续时间、HbA1c、血压、蛋白尿调整，多元回归分析显示，较低的分形维数可显著预测糖尿病神经病变(每0.01分维减少1.17分(95%CI 1.01，1.36)、糖尿病肾病(OR 0.01,分维减少1.40，[95%CI 1.10，1.79])和增殖性视网膜病变(OR 0.01，分维减少1.22,[95%CI 1.09])。Ulrika[20]等人发现2型糖尿病(T2DM)患者的FD与多焦视网膜电图(mf-ERG)潜伏期和糖尿病性神经病变呈负相关(r=-0.25，P=0.01，P=0.02)，与OCT神经节细胞层(GCL)厚度呈正相关(r=0.20，P=0.04)。另外还有一些相关的研究均表明视网膜血管分形维数是糖尿病微血管病变的一个早期的具有共性的生物标志物，因此，分形维数可能作为糖尿病微血管病变的长期预测因子，是糖尿病风险分层的潜在工具。

4 小结

受时间、地域、经济条件、采样、医学伦理等限制，大规模的人体视网膜血管病理形态学研究不现实。基于视网膜图像技术，计算机辅助提取血管几何信息，获得血管分支角度、分支系数、血管直径和分形维数等几何特征，可以打破这些传统阻碍，使得人们可研究更多因素与视网膜血管的关系。这些提取的标记物或眼底数字图像图像特征也为我们提供了认识疾病的新角度。