基于肠道菌群介导的肠-肺轴理论探讨中医辨证论治肺病新思路

张婧懿，刘志平,*，池阔，客蕊，刘璞，周亚滨,

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

近些年来，越来越多肺部微生物被实验室检测出来，研究显示肺部的微生物对机体生命活动意义重大，健康人呼吸道及肺部菌群数目较肠道菌群数量少，主要包括普雷沃菌属(Prevotel-la)、链球菌属(Streptococcus)、韦荣球菌属(Veil-lonella)、梭杆菌属(Fusobaterium)、嗜血菌属(Haemophilus)。肺部的这些微生物群既能通过影响机体的免疫系统产生作用，又对宿主维持正常的生理功能发挥重要作用，其具有免疫屏障、能量代谢、覆盖人体整个生命周期的作用。基于此，本课题组根据肠道菌群介导的肠-肺轴理论，探讨肺病的治疗，以期为肺病的中医临证思路提供新的方向，对临床实践具有一定的指导意义。

1 肠道菌群与肺的关系

肠道是人体最大的免疫器官,其内含微生物数量巨大，细菌的数量占绝对优势，超过千万亿，相当于人体总细胞数十倍左右,重量约1 000-2 000 g,占人体微生物总量78%。肠道细菌包括厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)和梭杆菌门(Fusobacteria)，其中数量最多的当属厚壁菌门与拟杆菌门，其他菌群数量较少。肠道微生物主要通过分解肠道内不可消化物质产生的短链脂肪酸，为宿主提供养分。在宿主与外界环境正常情况下，肠道菌群内部相互协调，处在一个相对平衡状态，为宿主发挥拮抗有害菌群、营养及代谢等作用；但当肠道部分菌群在菌群结构、菌群分布、菌群数量等方面发生变化，宿主自身的调节能力已不足以制衡，肠道菌群随之处于失衡状态，即可导致肠道疾病发生，甚至引发多种全身各系统疾病，如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、糖尿病(DM)或心血管系统疾病与肾脏系统疾病等。肺脏是呼吸系统的重要组成肺与肠在组胚学、免疫学、菌群调节方面均具有密切关系。肺与肠两者的一方发生异常改变都会影响到另一方，并互为因果,该现象发生的具体原因可能与免疫炎症、肠道菌群、物质能量代谢等方面有关。有研究表明喘息型支气管炎的患儿双歧杆菌在肠道中的数量明显降低，而大肠埃希菌数量增高[1]；另有统计学数据显示，炎症性肠炎患者在肺功能与HRCT等方面较正常人群更易受累[2]。在中医理论体系之中，肠道菌群失调病位主要涉及脾、肺两方面，脾的病变可累及于肺，反之亦然，终致肺脾两虚。

1.1 肺炎与肠道菌群

重症肺炎(severe pneumonia,SP)是一种重症肺部炎症疾病,主要是由病原体感染引起的。易致机体呼吸衰竭是该病主要特点，对患者健康造成严重威胁，也是住院患者的常见死亡原因之一。因为患者发病过程中往往伴有过度消耗和高热的情况，使其具有病死率高、预后差等特点。最新研究表明，在治疗重症肺炎的过程中，加用三联活菌治疗的患者在C反应蛋白(CRP)、D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、临床肺部感染评分(CPIS)均低于常规治疗与营养支持治疗的患者[3]。在组织胚胎学中气道上皮细胞和肠上皮细胞源于相同的胚胎结构(内胚层前肠区)，中医理论中也有肺与大肠相表里的论述。研究人员发现，肺和肠道在P物质、降钙素基因相关肽之间具有很强的相关性，说明两者之间可能是通过以上神经肽类物质产生的联系[4]。肠道微生物群和气道微生物群的紊乱情况与肺系疾病的易感性关系紧密。研究显示，胃肠积热型肠道菌群失调的小鼠，被流感病毒或者LPS诱导出的肺炎较对照组小鼠炎性病变更加严重，sIgA、TNF-α和IL-10水平更低[5]。相似的实验在滴鼻感染肺炎链球杆菌实验中，肠道菌群紊乱的小鼠肺部细菌负荷较正常小鼠明显增大,IL-1β、IL-6及CXC型趋化因子配体1(CXCL1)水平明显升高，TNF-α及IL-10水平均明显降低，在对该组小鼠给予粪便微生物群移植(FMT)后，此趋势产生较为明显的逆转，小鼠存活率也明显提高。

1.2 哮喘与肠道菌群

1.3 肺脓肿与肠道菌群

引发肺脓肿的常见细菌包括金葡菌、链球菌、梭形杆菌等，近期研究发现，一些非常见菌如屎肠球菌和睾丸酮丛毛单胞菌也是引发肺脓肿的致病菌。该病的发生即是这些细菌感染肺部引起的炎症及液化性组织坏死。早期临床表现并不典型，以呼吸系统常见症状为主；后期常出现如咳嗽、胸痛、高热并伴有咳出大量脓臭痰等，并伴有多种炎性因子的异常表达[8]。如大肠埃希菌这类条件致病菌，常感染患者泌尿系及消化系，但在血行播散的情况下极易导致肺部感染，造成肺脓肿的发生。如双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道内益生菌，可通过抑制炎症反应同时调节免疫功能以达到降低肺脓肿对机体产生的负面影响,改善疾病预后情况[9]。

1.4 结核分枝杆菌与肠道菌群

结核分枝杆菌感染在一定程度上会影响肠道菌群，目前对于结核病的治疗仍主要采用药物化学治疗，多种药物的长期应用既可能增加副作用的发生几率，造成肝肾功能的损伤，又大大增加肠道菌群失调的可能性[10-11]。研究显示，异烟肼作为治疗结核的主要药物，本身具有强力的抑酸作用，这一过程也会令胃肠道通过胃酸抵御外部细菌的侵入作用大大降低，从而增加肠道菌群紊乱的几率[12]。研究发现，小鼠雾化吸入感染结核分枝杆菌后，菌群的多样性明显降低，尤其是梭状菌和拟杆菌数量会有显著降低。继续观察发现，在小鼠死亡前其肠道菌群数量和菌群种类会有逐渐的恢复，但很难再达到分枝杆菌感染前水平[13]。同样，肠道菌群的失调也能对机体感染结核分枝杆菌的病情产生不利影响。在小鼠实验中，对抗生素造成的菌群失调小鼠结核分枝杆菌感染，进行肺部病理切片观察到结核分枝杆菌载量增高，且分枝杆菌已经播散到肝脾等脏器，并能通过菌群植入抑制这一进程[14]。结核分枝杆菌的不同菌株对机体肠道菌群结构的影响是不同的。Namasivayam等人比较西非马里地区的MAF或MTB感染者在抗结核治疗之前和治疗中肠道菌群特征发现，MAF感染者的肠道变形菌门的肠杆菌比健康人群显著增加，它的存在严重威胁肠道健康，但在普通MTB患者的肠道内并没有找到这种条件性致病菌[15]。

1.5 慢性阻塞性肺疾病与肠道菌群

王辰院士团队2018年调查完成的《中国成人肺部健康研究》[16]显示，我国慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者达1亿人。临床表现为不完全可逆的气流受限，病原体感染是COPD患者病情发生、发展与急性加重的重要原因。急性期患者因机体免疫能力不足，肠道黏膜屏障作用降低，极易诱发杆菌感染。患者肠道菌群微生态环境遭到破坏，革兰氏阴性杆菌大量繁殖释放出的内毒素进入循环系统中，循下腔静脉回至右房，经肺动脉和毛细血管回流到肺脏中，造成肺内毒素的损伤，促进COPD的发生以及发展。大鼠正常的肠道菌群环境具有抑制血清中IL-6、IL-8、CRP等炎性因子分泌的作用，且肠道菌群的平衡影响着COPD的发展及预后情况，IL-6和CRP作为重要的炎性反应介质参与COPD的形成，IL-6能扩大肺泡腔、令肺泡壁增厚从而加重呼吸道症状，IL-8能使中性粒细胞形态结构发生改变，刺激分泌氧自由基，加重COPD对肺实质的损害[17]。

1.6 肺癌与肠道菌群

基因与环境之间共同作用、相互影响，是肺癌发生、发展的基础。近年来，研究者们通过观察发现，肺癌患者的肠道菌群丰富度与对照组相比存在显著差异，产生这一结果的相关猜想包括如代谢调控、炎症反应、免疫因素等[18]。肠道菌群数量巨大，且人体生命活动与肠道菌群相互关联，故又被称为“第二基因”。它最显著的作用除了能维持内环境稳态外，对于肺癌来说，肠道菌群对于适应性免疫的调节作用不容忽视。近年来研究证据表明，辅助性T细胞(Th)和调节性T细胞(Treg)常受肠道菌群调控，通过Treg表达负反馈调节的方式，对人体免疫产生正向的影响[19]。肠道作为人体最大的免疫器官，肠道内的菌群也是其重要的组成部分。

“肺与大肠相表里”是中医中重要的基础理论之一，而现代研究也印证了肠道菌群可调控肺脏的区域免疫状态，主要机制可能与调节免疫细胞的分布有关。改变肠道菌群的组成可引起肠道免疫损伤，主要机制可能与CCL25/CCR9轴介导了肺源性CCR9+CD4+T细胞进入肠道有关。研究发现使用万古霉素等抗生素联合顺铂处理的小鼠死亡率较单独使用顺铂更高，原因可能是微生物菌群环境遭到抗生素破坏，在肺癌小鼠抗肿瘤方面的效果也有显著下降，相对加用菌群处理后的小鼠抗肿瘤作用有增强趋势[20]。也有学者认为，肠道微生物稳态失调，促使肺部菌群的结构与数量发生改变，这一过程加速了COPD患者炎症反应的进程，众所周知，COPD的发生发展与肺癌的发生关系密切[21]。由此可见中医理论中“肺与大肠”相表里是能够被科学印证的，同时也表明“间接应答”在中医药研究中的重要性，由此可引申出通过调节肠道菌群的平衡或代谢发挥中医药在肺癌中的治疗作用。

2 治疗措施

2.1 中医治法

2.1.1 化痰散结

中医学认为肺癌的病因病机多为正气亏虚、痰、瘀、毒并存，痰凝郁肺在肺癌的发生、发展中起着重要的作用，《丹溪心法》记载：“百病多因痰作祟”，因痰为津液运行不化积聚而成，日久化为痰核，影响机体正常功能。所以，痰作为肺癌重要病理产物，其可能也是肿瘤组织的重要组成部分。由于痰具有胶着黏腻之性，这也可能是肿瘤难以消除的原因之一，故化痰散结可作为肺癌的基本治则之一[22]。

长假期间，游客量远超过景区的接待承载量是政策经济的表现，无法完全依靠市场功能调节，起因是休假制度不合理[6]。制定合理的休假制度会解决“黄金周”游客过度集中出游的问题，制定合理的休假制度需旅游行业各利益相关主体共同协商。因游客、旅游营销者、旅游交通、员工、旅游代理商、旅游目的地居民和各参与地的政府等都有不同的诉求，最后，各方经过磋商所制定的政策要照顾到各方利益相关主体，实现游客流量全年较为均匀的目标。单位福利休假、员工轮流休假、各地域分时休假、带薪自主择时休假、积假等灵活的休假方式都是可选项。以此来缓解“黄金周”期间景区接待压力，为景区的持续平稳发展提供政策保障。

许炜茹[23]等应用清气化痰丸治疗痰热壅肺型肺癌34例，其以清热化痰为主要治疗原则，通过对比治疗前后的临床疗效，治疗组以61.8%的有效率远高于对照组的35.3%，说明化痰散结在治疗肺癌有着很好的临床效果。研究显示[24]，化痰类药物对肺癌细胞有着促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞分化增殖、预防肿瘤转移、增强化疗药物疗效、改变肺癌周围环境以及调节宿主内环境的积极作用,以达到通过调节机体平衡或代谢发挥中药对肺癌的治疗作用。

2.1.2 益气活血散瘀

肺主治节，朝百脉，全身的血液通过肺主气司呼吸，运行全身百脉，维持机体正常生理活动。但当肿瘤积聚于肺部时，致使血液凝滞，瘀血内生。现代研究证明[25]，肺癌患者肿瘤细胞可激活机体凝血系统，其血液的高凝状态和中医学的血瘀证极度相识似。中医认为肺癌的治疗中益气与活血散瘀是不可分割的。

李京华[26]等应用活血化瘀方联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌33例，通过观察其临床疗效、免疫功能变化、不良反应等，结果发现联合治疗的有效率以51.52%有效率远高于化疗组的18.18%，其证明活血化瘀法可以通过改善血液高凝状态，提高机体免疫来提高肺癌的整体治疗效果。药理基础研究证明[27]，活血化瘀药可以降低血液黏度、调节微循环、调节血液流变来降低肺癌转移和增殖的危险性。

通过益气活血散瘀提升机体免疫调节能力，从而发挥提高肺癌的整体治疗效果的目的。

2.1.3 养阴清热解毒

大量研究显示出热毒在肺癌的发生、发展中占据了重要的地位，热邪积聚日久耗伤津液，炼液为痰，积聚肺部日久逐渐化瘀。热、痰、瘀互结致使热毒成形阻于经络，发为积聚。热邪是贯穿在肺癌发病的整个周期，故养阴清热解毒治疗也应贯穿整个肺癌治疗过程。

目前，通过实验研究和临床报道，证实大多数的清热解毒药物具有良好的抗癌效果，如白花蛇舌草、半枝莲、金银花、夏枯草、山慈菇、重楼等，其主要是通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、调节机体免疫机制、消除肿瘤周围炎症等来实现抗肿瘤的效果[28]。刘伟胜[29]教授应用生脉散合千金苇茎汤加减以养阴清热解毒为治则在临床上治疗阴虚毒热型肺癌取得了良好的效果，其指出这样的组方用意为“清热不伤正，祛痰不伤阴”。另有研究指出[30]，肺癌细胞的存活率、活性、迁移能力、侵袭能力和清热解毒药剂量呈负相关。

可见，通过养阴清热解毒可抑制肿瘤细胞增殖，调节机体免疫，从而发挥对肺癌的治疗作用。

2.1.4 培土生金

培土生金即健脾土以生肺金之法，也就是“虚则补其母”治则的应用。中医认为肺癌是以整体正虚、局部邪实为主要表现。脾胃为后天之本，故正虚以中焦虚弱为基础，土不生金为关键[31]。所以在治疗肺癌时健脾益气变的尤为重要，脾气充实，健运恢复，土旺而金自生，肺气得以充养，病候则自去。

赵庆大[32]等应用六君子汤治疗41例晚期非小细胞肺癌患者，通过对比临床疗效、生活质量、临床症状改善情况、不良反应等，得出六君子汤在改善肺癌患者生活质量、减轻临床症状、不良反应上具有良好的效果。同样有报道四君子汤在治疗肺癌上也有明显的疗效，其可以通过促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖来达到治疗肺癌的目的[33]。

通过培土生金充养肺气提升机体免疫力，对肺癌具有治疗作用。

2.1.5 金水相生

肺与肾在津液代谢、呼吸运动、阴阳互资方面有着密切的联系。肺属金，肾属水，金水相生，二者相互滋润。“五脏之伤，穷必及肾”，由于肺为肾之母，肺久病必然会波及肾，影响肾的正常生理功能，所以补肾养阴，金水相生被广泛用于肺癌的治疗中。

董婷[34]等应用百合固金汤治疗非小细胞肺癌51例，通过对比中医证候、生活质量、免疫功能及疗效，结果得出百合固金汤能够缓解肺部症状、调节免疫因子表达增强免疫功能、提高治疗效果。同样有研究报道[35]，百合固金汤治疗肺肾阴虚型肺癌具有很好的疗效，其应用二地补肾滋阴，百合麦冬养阴润肺，金水相生，阴液得充，使诸症自愈。

可见，通过金水相生法补肾养阴调节增强机体免疫，可以达到对肺癌的治疗目的。

2.2 现代治法

2.2.1 微生态制剂

益生菌：是指从食物或其他途径摄取的能够调节肠道微生态环境功能的微生物，通常由活菌构成如双歧杆菌、枯草杆菌、乳酸杆菌等，它们能够加速肠黏膜损伤后修复，促进胃肠蠕动，从而影响炎症反应，预防患者细菌感染的发生，降低致病菌的致病力，加速机体新陈代谢的进程。

益生元：是不可消化的碳水化合物。宿主的肠道健康常与肠道内的菌群平衡及细菌活性有关，益生元虽然不能被宿主消化，却能够帮助宿主刺激细菌生长、维持细菌活性，从而使宿主健康。目前已知的益生元包括菊粉、寡聚半乳糖、低聚木糖等。

合生元：是一种营养补充剂，主要是将益生菌和益生元以协同作用的形式组合起来，以达到更好效果。

2.2.2 粪菌移植

粪便菌群移植(FMT)是利用人体正常菌群的粪便转移接种到菌群失调患者体内。FMT的具体操作需要结合结肠镜、灌肠或口服胶囊，将分离的粪便制剂接种给受体患者。《肘后方》中记载患者有食物中毒或严重腹泻时可通过服用健康人的粪便悬浮液进行治疗；《本草纲目》中记载应用发酵粪便、新鲜或干燥粪便、婴儿粪便治疗腹泻、呕吐和便秘。随着近年来微生物学研究不断深入，人们对FMT也有了新的认识。

3 小结与展望

随着近年来研究的不断深入，宿主的肠道菌群失调在多种肺脏疾病患者屡见不鲜，肠道菌群与肺脏疾病存在着密切联系，二者相互作用常导致肠道菌群失调和肺脏损伤同时发生。但目前来看临床数据及机制探讨仍有待补充，肺脏疾病中肠道菌群的特征尚不明确，应填充该领域漏洞以探究不同肺脏疾病与肠道菌群之间的关系。近年来，肠-肺轴的研究在肾病领域开辟了新的治疗途径，如治疗炎症、肾损伤和尿毒症等以预防慢性肺部疾病患者的不良后果[36]。目前在肺部疾病并发肠道菌群失调方面，常规的治疗方法已遇到瓶颈，而中医药、微生态制剂、口服吸附剂、粪菌移植的应用或许能为慢性肺部疾病或肺部肿瘤患者治疗另辟蹊径，但该种治疗方法仍缺乏临床数据支撑，在科学性探讨上欠妥。在未来几年，仍需更加深入的研究，以挖掘该领域的无限潜能。