基于中医“治未病”理念探讨其对骨质疏松症可控性危险因素的防治策略

权祯 秦大平,* 张晓刚 张华 于海洋, 宋敏, 曹林忠 徐斌 马涛 陈钵

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000 2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730020

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是单位体积内骨量减少、骨微观结构破坏，致使骨骼脆性增加、骨强度下降，骨折的风险增加的一种骨代谢性疾病[1]。骨质疏松严重威胁着中老年人的骨健康，易诱发椎体、髋部、桡骨远端及肱骨近端等部位的脆性骨折。文献报道[2]我国骨质疏松人群以女性居多，40岁以上人群可渐进性地出现骨质疏松，我国40～49岁人群的OP患病率为3.2%，女性约占4.3%，城市多于农村，50岁以上OP患病率急剧增加，约占19.2%，这与绝经后体内激素水平紊乱关系密切，女性约占32.1%，中老年人群对OP的提前预防与筛查极度欠缺，大多数患者出现临床症状或脆性骨折后才得以重视。骨强度及骨量随着年龄增长逐渐下降本是生理现象，但若干因素可以明显诱发骨质疏松，使骨质疏松发病年龄明显提前，且加剧其恶化程度。学术界将这种易于诱发骨质疏松的若干因素称为“骨质疏松相关危险因素”，除不可控危险因素外，若能提前预防和阻断可控性危险因素，对于预防骨质疏松的级联发生意义重大。中医“治未病”作为祖国医学思想体系分支，对OP的防治发挥着重要作用。

1 中医“治未病”理念考究及内涵

“治未病”思想萌芽早在《商书·说命》中可探及，曰：“惟事事，乃其有备，有备无患”[3]。此论虽未提及医理，但其“凡事先备”之哲理对“治未病”思想具有启迪作用。中医“治未病”理念的形成最早见于《素问·四气调神大论》“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”首次提出“治未病”理念，对疾病注重防患于未然[4]。《素问·四气调神大论》中对疾病的认识分为“未病”和“已病”，其核心内涵是对未病的防治，正如《素问·玉机真脏论》言：“善者不可得见，恶者可见”，“善者”即善色，是人体正常的健康状态或者是疾病并未显现的假象，是“未病”的体现；而“恶者”即恶色，说明疾病的性质及转归出现恶化，出现外在表象的异常，是“已病”的表现[5]。孙思邈在《备急千金要方》中将疾病分为“未病-欲病-已病”三期，“未病”是“正气存内、邪不可干”的阴阳平和状态，是疾病发展转化的量变基础，“欲病”是一种“正气渐衰、抗邪力弱”的亚健康状态，“已病”是指“正气已衰，邪气内干”的生理机能紊乱状态[6]。张仲景《伤寒杂病论》延伸了“治未病”思想内涵，在未病先防、既病防变的基础上，拓展了“病起速治、病盛防危、瘥后防复”等内涵。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，是对脏腑疾病既病防变的重要认识[7-8]。魏晋医家葛洪将养生摄生理念加入“治未病”思想体系中，其在《肘后备急方》曰：“是以至人消未起之患，治未病之疾，医之于无事之前，不追之于既逝之后”，又如“喜养性者，治未病之病”之说，均提及了养生延年与防病治病的密切关系[9-10]。朱丹溪“已病而后治，所以为医家之法；未病而先治，所以明摄生之理”。叶天士“先安未受邪之地”，均体现了对“治未病”思想内涵的丰富与拓展。中医“治未病”理念是祖国医学诸多疾病防治系统的重要分支，其理论内涵是包括未病先防、既病防变、既变防渐及瘥后防复在内的一套完整的理论体系，从疾病预防、治疗及康复等方面进行了理论指导[11]。

2 骨质疏松的可控性危险因素

骨质疏松的危险因素分为非可控性和可控性危险因素，非可控性危险因素主要有年龄、体质、基因遗传等，可控性危险因素主要有绝经年龄提前、饮食摄取不足、运动缺失、体重指数、基础疾病及用药、吸烟酗酒等[12]。骨质疏松的发生并非单一因素导致的结果，往往是“多因一果”共同介导骨质疏松的发生，因此，从骨质疏松的可控性危险因素介导和干预骨质疏松症至关重要。

2.1 雌激素撤退诱导骨内环境稳态失衡

骨内环境稳态依赖于骨生成与破坏的平衡耦合，绝经后雌激素撤退，骨吸收抑制减弱，骨密度降低，骨微结构解体，脆性增加直至骨质疏松性骨折。正如《素问·上古天真论》曰：“女子五七阳明脉衰，面始焦，发始堕，丈夫五八肾气衰，发堕齿槁”。此论阐明了无论男女必然经历“骨枯齿槁”的生理过程，但绝经可使体内激素水平紊乱，诱发“骨枯”之症[13]。雌激素从多方面调节骨代谢而调控骨质疏松的发生，可通过细胞因子促进成骨增殖与分化，也可直接加速破骨细胞调亡，雌激素下调T淋巴细胞因子而抑制破骨，也可调控炎性细胞因子IL-6、IL-17、TNF-α等，骨内环境的炎性基态会促进破骨细胞增殖与形成[14]。Nik等[15]应用FRAX骨折风险评估工具对绝经年龄与骨质疏松性骨折风险的相关性进行了横断面研究，结论显示平均绝经年龄61.6岁人群与严重骨质疏松骨折概率的发生呈显著正相关。

2.2 蛋白质、钙质及微元素摄取不足

营养均衡骨健康的必要前提，骨骼健康所需的营养元素随年龄增长呈现正性需求趋势。60岁以上人群营养不良的患病率占43%，70～80岁的老年人群中营养不良患病率达25%，营养摄取主要源于胃肠道黏膜，骨健康所需的基础营养以蛋白质、钙质及微量元素等为主，能够促进成骨细胞增殖、提高骨量，防止骨丢失。营养不良多继发于某些消耗性疾病，如肾脏疾病、持久透析；脑瘫、肠外营养支持；贫血等。Najia等[16]对营养不良与骨质疏松的潜在关系进行分析，发现骨营养缺乏与骨骼肌减少症、骨骼肌衰弱及骨质疏松密切相关，其中蛋白质的吸收障碍是导致骨营养不良的关键因素，其次是钙和维生素D。Neil等[17]应用大样本队列研究发现，脑瘫(cerebral palsy，CP)患者的骨质疏松发病风险急剧增加，认为其发病机制可能与CP所致的整体营养吸收欠佳及骨骼负荷异常高度相关，其中，脑瘫后骨生成所需的基础营养摄取不足与OP发生的关联性最强。Chen等[18]认为由血液透析(HD)所致的肾性营养不良已被证实是肌少症、骨质疏松的显著危险因素，该研究对164例HD患者的营养摄取与骨密度曲线进行比较，以血清白蛋白水平和BMI为基数对老年营养风险指数(GNRI)值予以评估，用DXA测量了相应水平的BMD值，发现低GNRI的营养摄取不足可使患者的BMD显著降低，由此认为低GNRI对骨质疏松存在严重威胁。

2.3 运动缺失增加骨骼肌衰弱、跌伤骨折风险

骨动静力应力刺激参与成骨细胞激活与骨架重建，“日光浴-户外运动”对成骨细胞生成有明显促进作用，若运动缺失则易造成废用性骨萎缩。Jang等[19]对骨强度的评估采纳了低肌肉质量、握力、步行时间等变量，并发现缺乏运动导致的低肌肉质量对股骨颈的OP关联度强于腰椎，证实了运动量与骨骼肌减少症关系密切，年龄增长与骨骼肌系统强度、运动量呈负相关，使骨质疏松及骨折风险急剧增加。Luan等[20]通过荟萃分析证实适当的肌肉动静力刺激可以增加骨强度，预防骨质疏松，尤其是家庭基础运动(HE)、有氧运动(AE)、阻力训练(CT)及多模式运动(ME)的平衡训练模式可以促进骨形成，减少骨吸收，改善骨代谢平衡。

2.4 低体重指数

体重指数是代表身体肥胖程度的一个变量，诸多临床与实验研究已证实体重指数与骨质疏松的发生存在关联。Alay等[21]通过logistic回归法对452例骨质疏松患者BMI与骨密度的相关性进行了研究，发现体重指数与OP显著相关，越低的BMI导致OP发生的可能性越大。Mazocco等[22]通过随机调查方式对393例平均年龄(59.6±8.2)岁的OP患者与BMI的关联程度进行了评估，发现低体重指数人群骨质疏松的患病率是肥胖患者的2倍。

2.5 基础疾病及用药

基础消耗性疾病导致的内分泌失调与OP发生关系密切，如II型糖尿病、COPD等。有关COPD与骨质疏松相关的荟萃分析证据显示[23]，COPD诱导骨质疏松发生的靶点为机体炎性生物标志，尤其是TNF-α、IL-6、C-reactive protein62作为其诱导OP发生的关键证据被指出。Naser等[24]对伊朗绝经后II型糖尿病与OP的总患病率进行了回顾与荟萃分析，应用Meta分析和Stata version 11.0的随机效应模型进行研究，结果显示腰椎、股骨颈OP的患病率分别高达45.23%和44.53%，可能与肾性骨营养不良、甲状旁腺功能亢进、糖基化终产物影响骨代谢等因素关联性高。Christopher等[25]认为慢性肝病(CLD)是骨质疏松的继发病因，使得骨形成渐进性减少，CLD炎症是介导骨病发生的中间环节。

2.6 过量饮酒、咖啡因及吸烟

Zahra等[26]通过荟萃分析研究了饮酒量对骨质疏松的影响，结果表明在95%的置信区间下每天饮酒1～2杯使骨质疏松风险增加1.34倍，超过2杯后骨质疏松风险提升到1.63倍，发现饮酒量是骨质疏松的潜在性危险因素，酒精代谢干扰了骨健康所需的钙磷平衡。吸烟是骨质疏松的独立危险因素，烟草中含有尼古丁、焦油等有害物质，对人体多系统、多器官均有影响，流行病学显示全球男性吸烟约占50%，女性占10%，烟草中的有害物质尼古丁可改善血管壁的通透性，影响血管内外的物质交换，蛋白质、钙等微量元素不能有效吸收，其中烟草中的某些有毒物质可改变血管内环境的酸碱平衡，加速骨骼溶解[27]。Zarco等[28]认为咖啡因的细胞毒性可诱导成骨细胞凋亡与降解，Caspases和Bcl-2家族在细胞凋亡中参与线粒体膜电位的变化和细胞色素C的释放，降低钙在肠道的吸收。

3 中医“治未病”思想指导下的OP可控性危险因素的防治

应该对不同人群、性别、年龄等因素制定个性化、差别化的骨质疏松防治策略，骨质疏松的危险因素可分级分控，应提倡“早预防、早治疗”的防治结合策略，对各种可控性危险因素早预防，提高骨密度和骨强度，从本质上预防骨质疏松的发生。

3.1 未病先养、摄生保健，预防骨质疏松潜在风险

3.1.1戒烟戒酒，强化宣教，培养良好生活习惯：《素问·上古天真论》“虚邪贼风，避之有时，恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来？”因此，要培养良好的生活习惯，注重摄生保健，疏通气血、调和阴阳，顺应四时养生，补肾保精，顾护正气。饮酒影响骨代谢和干扰神经肌肉协调性，易跌倒发生骨折风险，因此，基于中医“治未病”理论，应该尽量减少吸烟酗酒，或者直接戒烟戒酒，对骨质疏松防治意义重大。

3.1.2平衡运动，增强骨肌系统顺应性：运动疗法作用于骨骼、肌肉肌腱及韧带等复合结构，能够从整体上调整骨-软组织的生物力学特性，机械应力刺激哈佛管周围的大量骨骼细胞产生整联效应，促进成骨细胞增殖，诱导破骨细胞分化，调整成骨与破骨平衡[29]。Chow等[30]通过横断面研究了太极拳运动(Tai Chi Chuan，TCC)对骨密度的影响及其对骨质疏松的防治效应，发现TCC可协助肢体平衡性、稳定性及协调性，多方向均匀位移明显改善了骨骼BMD，有效预防了骨钙流失及摔伤后的骨折风险，TCC锻炼时间与BMD呈正性关系，同时还有益于改善心肺功能，通过循环途径改善骨骼健康所需的蛋白质及钙剂供应。八段锦是均匀柔和的有氧运动，其通过“筋肉-骨骼”相互作用，对骨骼产生机械性生物力学效应，改善骨内微环境、提高成骨细胞活性，促进增殖与分化。八段锦抬举、后伸、旋转等分式使腰部、髋部等应力刺激增强，提高了腰背肌对脊柱的束缚性，增强了应力刺激部位的应力激惹，提高了骨密度，有效预防了骨质疏松[31]。

3.1.3“均衡营养”与“药食同源”相结合，制定科学膳食结构：均衡营养对骨质疏松的预防至关重要，豆类、芝麻、乳制品等含钙及蛋白质高，蛋白质代谢释放氨基酸与钙结合形成可溶性钙盐，促进肠道钙的吸收。Aliyu等[32]对饮食与骨密度影响的横断面研究显示，瓜类、芥兰类蔬菜是骨质疏松的保护因素，尤其是芥兰蔬菜内含高钙低草酸，且其钙质吸收率优于牛奶，由于粗粮内含非水溶性纤维，不利于钙的肠道吸收反而不推荐作为骨质疏松的预防性食材。有研究显示[33]绿茶是骨质疏松的保护性因素，绿茶内含绿茶多酚可以抗氧化应急而发挥骨保护效应，绿茶中提取物可间接性增加海绵体骨量，强化骨细胞架构。药食同源中药或产品备受OP患者青睐，其具备养生保健、延年益寿、抗衰强体等作用，早在《神农本草缈》及《本草纲目》中已对药食同源中药进行了记载，如山药、枸杞子、大枣、莲子、阿胶、肉桂、桃仁、青果、山楂、黑芝麻等补益类药物均具备药食同源特性[34]。李英华等[35]对药食同源类天然产物的抗骨质疏松性能进行了研究发现，蓝莓富含花青素，竹叶、玉米须、豆类等富含黄酮成分，以及富含激素样作用的蜂王浆、蜂花粉等天然产物，均具备良好的抗氧化、抗衰老和抗骨质疏松效应。黄惠娟等[36]观察了橄榄油对去势后大鼠骨代谢和骨密度的影响，发现橄榄油能发挥植物雌激素样效应，延缓了大鼠卵巢切除后的骨钙丢失。赵文莉等[37]认为黄精内含的黄精多糖可提高小鼠的ALP和骨钙素(BGP)的表达，诱导小鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。总之，药食同源中药或天然产物在骨质疏松的应用中较为广泛，虽对OP的治疗作用较弱，但其在OP未病期的合理摄入能够有效的延缓骨质疏松的发病，药食同源类产物对骨质疏松未病期的防治具备科学性。

3.2 已病早治，纠正骨代谢微生态渐进性失衡

3.2.1骨质疏松已病期的常规药物治疗：钙剂、维生素D是骨质疏松治疗的基线药物，OP已病期应常规口服钙剂，每日摄入的钙含量应达1 000～1 200 mg，同时摄入适当的维生素D[38]。双膦酸盐类药物是骨吸收抑制剂的经典药物，其能够与破骨细胞受体相结合，在破骨细胞活性期进行骨搬运时被摄取，抑制破骨细胞活性，降低骨负性代谢速率。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)在骨骺、骨膜及骨髓等骨骼转化与代谢中活性较高，是一种内源性神经肽，能增强成骨活性，可以刺激成骨增殖，发挥骨修饰的成骨效应[39]。如依降钙素、鲑降钙素等通过抑制破骨细胞活性，发挥成骨效应机制降低骨转化，该类药物还能有效改善微循环，提高肠道免疫，促进成骨。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)与骨表面的雌激素受体结合，激活雌激素靶点，发挥类雌激素作用，抑制吸收，促进骨形成。骨形成药物以促进成骨细胞合成为主，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)由甲状腺泡细胞分泌，是骨形成的重要调节因子，能够调节骨代谢平衡，其代表药物是特立帕肽，是一种重组甲状旁腺激素。锶类抗骨质疏松药物兼具成骨效应和破骨活性，代表药物是雷奈酸锶，Lode等[40]认为其抗骨质疏松机制与锶(Sr)离子可促进成骨速率，提高DNA合成机效，成骨、破骨细胞表面的G蛋白偶联受体可与Sr离子相结合，发挥促进成骨、抑制破骨的细胞信号转导机制。

3.2.2靶向药物调控骨质疏松分子结合位点的应用：靶向药物最先在癌症分子生物学及基因片段阻断中被使用，近年来在骨质疏松的相关信号通路研究中发现通过抑制破骨细胞活性相关信号通路的结合位点，从“靶向靶点”途径抑制信号途径的骨丢失，促进成骨，是近年来骨质疏松治疗的新靶点。目前与骨质疏松相关的信号通路有OPG/RANKL/RANK、经典Wnt/β-catenin等信号通路，靶点药物如骨硬化蛋白拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂等。骨硬化蛋白(SOST)在硬化症患者基因定位研究中发现的一种蛋白质，Wnt/β-catenin信号通路参与成骨细胞增殖与分化，在去卵巢大鼠的组织中发现硬化蛋白表达上调后经典Wnt/β-catenin信号通路相关因子表达下调，雌激素使Wnt信号因子表达发生逆转，抑制SOST而使Wnt信号相关因子表达上调，使其呈现出高骨量表型特性，是OP治疗的重要靶点[41]。随着骨硬化蛋白抑制剂的深入研究，骨硬化蛋白单克隆抗体可拮抗骨硬化蛋白对骨代谢的负性调节效应，从而抑制骨破坏、促进骨形成。Sclerostin是骨细胞分泌的糖蛋白，与骨硬化蛋白类似，是骨质疏松治疗的新靶点，Sclerostin的单克隆抗体因其特异性及效差异分别又解离出SCL-ABI、SCL-Ab II、SCL-Ab IV等亚型[42]。组织蛋白酶K(cathepsin K，Cat K)是属于木瓜蛋白酶(papain)家族的一种半胱氨酸蛋白酶，是一种破骨细胞骨降解的溶酶体蛋白酶，作用于破骨细胞表面的扰乱骨代谢平衡的负性调节因子，组织蛋白酶K抑制剂(Odanacatib)可以通过抑制破骨细胞活性而降低骨代谢态势，抑制骨纤维胶质分解而抑制骨吸收，纠正骨代谢失衡[43]。

3.2.3单味中药、组方及复方在骨质疏松治疗中的应用：单味中药、组方及复方制剂的分子生物学研究证实某些中药具备抗骨质疏松效应。基于OP的病因及证候特点，以补虚、扶阳、行瘀等法为则。单味中药在骨质疏松治疗中的应用广泛，如淫羊藿、骨碎补、淫羊藿、补骨脂、红景天、鹿角胶、杜仲、续断皂苷等药物具备雌激素效应，部分药物内含大豆异黄酮、雌二醇等生物成分，对雌激素受体有不同亲和力，并以下游靶基因的反式激活或反式抑制模拟内源性雌二醇效应，抑制破骨细胞活性，促进成骨增殖分化[44]。同时对单味道中药治疗骨质疏松的药物研究不断深入，Lan等[45]在传统中药植物药理实验中发现，刺五加(cimicifuga heracleifolia，CH)、慈竹、黑升麻、蛇床子等中药含有9,19-环芳烃三萜，具有镇痛、抗炎的类激素样作用，但无雌激素样副作用，可发挥抗骨质疏松效应。

在中医“整体观念，辩证论治”基础上，完善中药复方治疗骨质疏松的配伍规律、疗效关系，有关OP组方的分子生物学研究证实[46-47]其对骨质疏松治疗具有多系统、多靶点整体调整效应，肝肾亏虚型多选用独活寄生汤、杜仲壮骨丸、六味地黄丸；脾肾两虚型多选用固本增骨方等；肾虚血瘀型可选通督活血汤、补肾活血通络汤、桃红四物汤等。复方制剂如骨疏康胶囊、金天格胶囊、仙灵骨葆胶囊、青蛾丸等均对骨质疏松具备正向调节作用。不同方剂作用靶点各异，但均对骨质疏松的治疗发挥积极作用，部分中药成分可调控血清MGPmRNA、MGP、S-CTX及骨桥蛋白等，发挥纠正骨代谢失衡效应，降低Ⅰ型前胶原氨基端前肽，提高骨量、促进成骨细胞增殖分化，从基因差异性、证型体质易感性等靶点调控骨质疏松。

3.3 瘥后防复，强骨柔筋

愈后调摄、柔筋正骨有益于防治骨质疏松复发，如《素问·异法方宜论》中所言：“圣人杂合以治，各得其所宜，故治所以异而病皆愈。”但骨质疏松是一种渐进性的骨代谢疾病，完全治愈有悖于人体的生理发育、退化特性，骨质疏松的治疗目的是缓解骨钙丢失、延缓骨质疏松进展及防止并发症的发生，此处所说的“愈后调摄”指的是骨质疏松所带来的慢性疼痛、骨折等缓解后，应该积极采用中医推拿、针灸及艾灸等方式进行整体调护。提高骨强度、柔顺筋经，使骨肌系统趋向于“骨正筋肉”的筋骨平衡状态[48]。中医太极拳、八段锦、易筋经均能强筋正骨，增强骨肌应力刺激，诱导成骨增殖，提高骨骼生物力学性能。

4 结语

骨质疏松是骨肌系统疾病“隐形的杀手”，具有渐进性、隐匿性等特点，中医归为“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范畴[49]。OP的危险因素贯穿“治未病”的“未病-已病-瘥后”三期，骨质疏松“未病期”，患者处于骨代谢失衡的“未病”代偿状态，并未表现出骨质疏松相关的慢性骨痛，此期可采用“未病先养、摄生保健，预防骨质疏松潜在风险”理念，筛选骨质疏松前期人群，进行健康宣教与预防。骨质疏松“已病期”，出现全身慢性骨痛与骨密度异常，甚至可发生脆性骨折，此期应遵循“已病早治，纠正骨代谢微生态渐进性失衡”理念，“多措施、多靶点”进行积极干预，骨矿化药物、骨吸收抑制剂、骨生成促进剂、靶向药物调控及中药单体或组方在该阶段应积极发挥作用，努力改善体内骨代谢失衡。骨质疏松“瘥后期”，骨质疏松的全身症状得到改善，骨代谢失衡得到了一定程度的纠正，应遵循“愈后调摄，强骨柔筋防复发”理念，积极进行非药物依耐性的愈后巩固锻炼，如室外有氧运动、八段锦、太极拳锻炼，以及多摄入“药食同源”的补肾健脾之品。总之，中医“治未病”思想在骨质疏松可控性危险因素的防治意义重大，衍生出的OP“分期分治”防治策略指导骨质疏松的阶段性治疗，“多点施策，异证异方，分期分治”的多轴多点治疗策略能够提升骨质疏松的临床疗效，降低骨质疏松的相关并发症，提高生活质量及生存率。