急性脑出血患者血压管理的研究进展

昝志远

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400000）

0 引言

脑出血是神经内科常见的危重症，具有较高的致残率和死亡率，据统计脑出血患者发病1月内的死亡率最高可以达到40%，同时其给严重影响患者生活质量，不仅给患者及家人带来痛苦，也带来了更多的社会负担[12]。脑出血的诊断主要依赖影像学CT，在所有类型脑出血中，高血压性脑出血发病率最高，其次还有口服抗凝药物、血管畸形及外伤等因素。脑出血的治疗目前主要分为内科治疗及外科治疗。而外科治疗主要在于把握合适的时机进行血肿清除术及去骨瓣减压或者钻孔引流。内科治疗则是分为一般治疗、血压控制、血糖管理、药物止血、体温、病因治疗及后续康复训练，对于脑出血的治疗，争议最大的就是关于脑出血患者的血压控制，故本文重点从脑出血患者血压的管理进行综述。

在脑出血患者中，最初的血肿体积对脑出血的早期死亡率有很高的预测价值。血肿体积>60毫升与30天死亡率相关率为91%[13]。其次在20%-36%的脑出血患者中，发病若干小时后，仍可能出现血肿的进行性扩大[14-16]。目前针对高血压性脑出血患者血压的控制争议最大，大约在90%的脑出血患者中可以看到血压的升高[17,18]，一般来说发病时血压最高，随后血压会在24h内下降，而患者的临床预后与患者急性期血压有关[19,20]。目前已有实验证明，发病时患者的血压越高，其死亡率也会随之升高[21]，也有实验发现脑出血患者中收缩压低于120mmHg的也提示着更差的临床结局[22]。但值得注意的是，以上的实验均为观察实验，我们不可能通过观察实验来界定一个合理的降压方位，随后人们开始对脑出血患者血压控制的临床研究。

1 ADAPT试验

颅内血流量=血压-颅内压，故人们起初推测，血压升高是对颅内压升高的稳态反应，以维持脑血流[23]。并且在血肿的周围可能存在收到血肿压迫的缺血半暗带，因为血肿的压迫，导致细胞水肿，从而出现缺血缺氧，血肿越大，压迫范围越广，其缺血越重[11,24]。血肿周围区域的脑血流减少已被证实，但快速降压对血肿周围和半球血流的影响仍不清楚。潜在的缺血性损伤是指导方针建议对早期血压治疗谨慎的主要基础。

ADAPT实验将发病24h内的且收缩压大于150mmHg自发性脑出血患者分为两组，一组为实验组（n=39）一组为对照组（n=36），通过静脉使用降压药物的方式，将两组的收缩压控制在150mmHg以下及150-180mmHg间，该实验的主要结局指标为脑灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）评估血肿周围脑组织的灌注。最终得出结论：在中度脑出血患者中，迅速降低血压并不能减少血肿周围的血流量，提示急性血压降低并不会导致脑出血患者的脑缺血[25]。该实验率先证实早期的进行积极地降压是安全的。

2 INTERACT-2试验

INTERACT-2试验是一项随机、开放、盲法评价预后的多中心试验，该项临床研究的目的为明确早期强化降压组（目标收缩压<140mmHg）与标准降压对照组（目标收缩压<180mmHg）比较是否能够改善急性自发性脑出血患者的死亡率以及残疾生存情况。

该研究最终纳入2794名患者，强化降压组1384名，标准降压组1412名，强化降压组颅内出血量为11mL（6-19）mL，标准降压组为11mL（6-20）mL，70%的脑出血患者出血量<15mL。经统计学分析，两组的主要的结局指标（90d患者死亡率及严重残疾率）：强化降压组（52.0%）和标准降压组（55.6%）比值比 OR=0.87（95%CI 0.75-1.01；P=0.06）；死亡率：强化降压组（11.9%）vs 标准降压组（12.0%）；严重残疾率-强化降压组（23.3%）vs 标准降压组（23.6%）[2]。最后该实验的得出结论，早期进行强化降压并不能降低患者的死亡率，提高患者的生活质量，该实验否定了强化降压的有效性。

3 ATACH-2试验

ATACH-2也是一项随机、开放、盲法评价预后的多中心试验，拟在探究强化强加的有效性，同时对安全性加以评估。其思路与INTERACT-2试验大致相似，通过纳入收缩压大于180mmHg的自发性脑出血患者，并在4.5h内进行降压，根据降压目标分为强化降压组（SBP ≤140mmHg）及标准组（140mmHg

通过统计学分析发现，两组90d死亡率及严重致残率无统计学发现，进一步对强化降压的有效性提出了质疑。另外该试验发现强化降压组与标准降压组相比，强化降压组7天内出现肾损害率明显高于标准降压组，具有统计学意义[4]。该试验是第一个较大规模提示强化降压可能带来副作用的试验。

INTERACT-2试验和ATACH-2试验虽然实验的大体思路及结局指标相似，但在试验的具体实行中，有着许多不同之处。1）分组与发病时间：INTERACT-2试验在发病的4小时或者4小时以上患者中，只有41%参与了随机分组，而ATACH-2试验中，所有患者均参与了随机分组，且所有患者接受治疗的时间点均在4.5h之内；2）分组与血压情况：在INTERACT-2试验中，约48%初始血压≥180mmHg的患者参与了随机分组，而ATACH-2试验中所有的随机分组患者初始血压均≥180mmHg；3）分组血肿体积：INTERACT-2试验中，两组的治疗前血肿体积为11mL，而在ATACH-2试验中强化组和标准组血压中位数为10.3mL和10.4mL，强化组血肿体积>30mL的患者占9.1%，标准组占10.4%；4）治疗情况：在INTERACT-2试验中，随机分组1h内，66%的患者未得到初步治疗，而ATACH-2试验中，在随机分组2h内，仅12.2%的患者未得到初步的治疗；5）平均收缩压：INTERACT-2试验中，第1h内的平均收缩压强化组为150mmHg，标准组为164mmHg，而ATACH-2试验中第2h内的平均最小收缩压强化组为128.9mmHg，标准组为141.1mmHg。在2020年的卒中大会中，Wendy Dusenbury教授指出，两项研究均未显示出对血肿体积大小的影响。在INTERACT 2中，血肿体积的大小以及目标血管的管理也并不能解释两组的终点结果（两组90天的死亡率或者严重残疾率，强化组52.0% vs 标准组55.6%，P=0.06）。

4 Koch研究

2008 年Koch发现高血压可以促进血肿的生长，导致患者出血增多，增加患者的死亡率及致残率，控制血压强化降压可以显著减少血肿的扩大，但过度的降压可以引起脑组织的低灌注从而加重缺血。于是Koch等开始着手研究关于降压的合理范围。在Koch的实验中，分为标准降压组即平均动脉压（Mean Arterial BP，MAP）在110-130mmHg和强化强压组（MAP <110mmHg），通过观察发病24h、48h的NHISS评分、头颅CT及90d mRS量表来对患者症状，血肿体积及预后进行分析。该实验共纳入42人，标准组和强化组各21人，经对主要次要指标的分析，得出结论：即使在出现脑出血症状数小时内开始治疗，大幅度地降低血压并不影响血肿和水肿扩张，不增加神经功能恶化的速率[26]。

随后在高血压脑出血领域，又有无数国内外研究者对其进行更深入的研究，但就目前的数据来看，大部分试验都获得了阴性结果。有学者纳入Koch试验、INTERACT-1和INTERACT-2试验、ATACH和ATACH-2试验以及ADAPT试验进行META分析发现总体上来说，早期进行积极的强化降压并不能给患者带来获益，但在某些亚型中可能会对患者带来受益。如在INTERACT-2中的亚组分析，对于既往无高血压病的脑出血患者，强化降压可以显著的提高患者的生活质量降低患者死亡率。另外虽然早期血压控制与脑出血患者预后无无显著相关性，但该META分析显示强化降压与减少血肿扩大之间具有明显的趋势（P=0.05），因此，某些具有高危血肿扩大风险因素的患者，如口服抗凝药物的用药史等，对于这类血肿扩大高危患者来说，强化降压应该具有更好的控制血肿扩大的作用，从而使得该人群因此获得收益[27]。另外该文献也指出，在治疗脑出血患者中，不能一味的关注强化降压的有效性而忽视其安全性，在ATACH-2实验中，强化降压组与标准组相比，具有更高的肾脏不良事件风险（9.0% VS 4.0%P=0.002）。故对于既往有高血压病史的脑出血患者来说，长期处于血压较高的状态，发生脑出血后，如果我们过于积极的降压，则可能打破患者长期的血压适应状态，导致患者的肾脏或者其他脏器的相对的灌注不足，引起器官功能障碍。另外我们还需要警惕，在高血压患者中，强化降压的实行，可能使得患者处于一个看似正常的血压，但是这种“正常的血压”对于适应了长期高血压的患者来说，可能是一种“低血压”，严重的可能出现正常血压的低血压休克。

最近有研究发现血肿的扩大也存在着“时间窗”，即脑出血抗血肿扩大治疗时间窗( Therapeutic Time Window)概念，提示着在治疗脑出血患者中，超早期的血压控制可能更好的控制血肿的扩张。国内李琦学者发现在共纳入913名脑出血患者的实验中，354例在发病2h内接受了尼卡地平降压治疗，该组血肿扩大的发生率较其他标准降压组相比，显著降低，且这种降低有统计学意义。经多变量分析后得出结论，超早期的强化降压可以降低血肿的扩大（OR=0.56; 95% CI,0.34-0.92;P=0.02),改善患者的90d预后（(OR=1.68; 95% CI,1.01-2.83;P=0.048）。并最终得出结论：脑出血患者中，在症状出现2h内给予尼卡地平静脉注射的强化血压降低可以明显降低颅内血肿的扩大提高患者的生活质量[28]。

总的来说，降低血压对心血管系统是有益的，然而，确切的血压目标仍不明确，特别是有以下情况的患者：大量颅内出血（血肿量 >60mL）；血压显著升高（SBP >220mmHg），此外在临床治疗脑出血患者中，积极降低血压可能会导致由于器官灌注突然降低而引起的损害（如：肾功能损害）。就目前的临床试验所取得的结果来说，脑出血3h后，强化降压并不会使血肿体积减小或改善3个月之后的神经功能，我们目前仍需要更多的研究来确定最好的降压目标。