以脑桥和小脑受累为主的自身免疫性脑炎一例

于淼淼 孙林林 吕龙龙 孙宁宁

患者 女性，29 岁。因发作性抽搐20 余天，于2018 年11 月2 日入院。患者入院前20 天无明显诱因出现头晕，以及肢体麻木、抽搐，抽搐过程中双眼向右凝视、四肢屈曲僵硬，发作时伴意识障碍，约持续10 分钟，即刻送至当地医院急诊，予地西泮10 mg静脉注射后症状缓解。患者意识恢复后不能忆及发作过程，病程中伴头痛、视物模糊、语言笨拙、反应迟钝、表情淡漠、饮水呛咳，有时行为幼稚，并间断出现发作性头部抖动和四肢不自主舞蹈样动作，每次持续数分钟，每日发作20 ～30 次。经追问病史获知，患者于发病前10 余天有发热、腹泻现象。当地医院住院期间曾行腰椎穿刺脑脊液检查（2018 年10 月15 日），外观澄清、透明，压力仅为50 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10⁃3kPa，80 ～180 mm H2O），白细胞计数为12×106/L［（0 ～5）×106/L］，蛋白定量为890 mg/L（150 ～450 mg/L），IgG 为92.30 mg/L（10 ～40 mg/L）；脑脊液真菌、细菌、结核分枝杆菌、隐球菌涂片和培养均呈阴性，脱落细胞未见明显异常；脑脊液和血清自身免疫性脑炎相关抗体均呈阴性；血清 肿瘤标志物 糖类抗原50（CA50）22.49 U/ml（0 ～20 U/ml）。脑电图（10 月16 日）监测到一次临床发作。头部MRI 检查（10 月17 日）显示，双侧小脑半球、桥臂和小脑蚓部T2WI 呈高信号，FLAIR 成像高信号，DWI 稍高信号，ADC 稍低信号，不排除炎症（图1）。胸部CT 可见左肺下叶小结节，考虑炎症性改变。腹部超声未见明显异常。临床诊断为脑炎（性质待查）。采取抗病毒为主辅以免疫调节治疗，予喷昔洛韦0.325 g/d 静脉注射12 天，静脉注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）连续7 天联合甲泼尼龙80 mg/d连续4 天，以及其他对症支持治疗。一周后症状有所缓解，复查MRI（10 月22 日）显示，双侧小脑和小脑蚓部病变范围略有缩小，双侧桥臂病灶消失，余未见明显异常（图2）。共住院14 天，出院后因自行停用激素头部抖动和四肢不自主舞蹈样动作较前发作频繁，每日发作50 ～60 次，同时出现反应迟钝、表情淡漠、吟诗样语言、交流困难等症状与体征，为求进一步诊断与治疗至我院就诊。

既往史、个人史和家族史 患者剖宫产和子宫肌瘤术后2 个月，余无特殊。

图1 外院横断面FLAIR 成像所见（2018 年10 月17 日） 1a 双侧桥臂高信号影（箭头所示） 1b 双侧小脑半球高信号影（箭头所示） 1c 小脑上蚓部高信号影（箭头所示）Figure 1 Axial FLAIR findings on October 17, 2018 showed hyperintensity in bilateral pontibrachium (arrows indicate,Panel 1a), bilateral cerebellar hemisphere (arrows indicate, Panel 1b) and vermis (arrows indicate, Panel 1c).

图2 首次住院甲泼尼龙联合免疫球蛋白治疗后1 周横断面FLAIR 成像所见（2018 年10 月22 日） 2a 双侧桥臂高信号影消失 2b 双侧小脑半球高信号影缩小 2c 小脑上蚓部高信号影缩小Figure 2 Axial FLAIR findings on October 22, 2018 after the treatment of methylprednisolone (80 mg/d) combining with IVIg showed hyperintensity in bilateral pontibrachium (Panel 2a), bilateral cerebellar hemisphere (Panel 2b) and vermis (Panel 2c) decreased.

诊断与治疗经过 入院后体格检查：神志清楚，神情淡漠，构音障碍，重复性吟诗样语言；双侧瞳孔等大、等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，各向眼动查体不配合；四肢肌力4 级、肌张力降低，腱反射对称引出，深浅感觉和共济运动查体不配合，双侧Babinski 征、Chaddock 征、Kernig 征阴性，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血液生化、凝血功能、C⁃反应蛋白（CRP）、真菌β⁃D⁃葡聚糖均于正常值范围。腰椎穿刺脑脊液检查（2018 年11 月2 日）外观澄清、透明，压力100 mm H2O，白细胞计数6×106/L，IgG水平39.30 mg/L；血清和脑脊液水通道蛋白4（AQP4）⁃IgG、GQ1b 抗体和副肿瘤相关抗体均呈阴性。临床考虑自身免疫性脑炎可能。予甲泼尼龙1000 mg/d 静脉注射冲击治疗3 天后减至500 mg/d静脉注射3 天，再改为甲泼尼龙80 mg/d 口服，联合静脉注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）连续5 天，以及对症支持治疗，症状较前好转，查体配合，虽仍有间断性重复语言，但可与他人正常交流，双眼外展受限，躯干和四肢共济失调，双手指鼻试验和跟⁃膝⁃胫试验欠稳准，反击征阳性，可于搀扶下行走，睡眠欠佳。复查MRI（11 月9 日）未见明显异常（图3）。复查1 小时脑电图（11 月15 日）显示，背景α节律减少，慢波散发，兼有低波幅混合频率；双侧颞区稍少量间断性、不规则、中低波幅尖样波散发。调整甲泼尼龙剂量为80 mg/d 口服并每周减量4 mg。患者共住院26 天，出院后继续服用甲泼尼龙。出院后2 个月随访时，精神症状消失，无重复性语言，可独立缓慢行走，查体双手指鼻试验和跟⁃膝⁃胫试验仍欠稳准但较前明显好转，继续服用甲泼尼龙10 mg/d 并逐渐减停。出院后6 个月随访时，无精神症状，语言较发病前稍笨拙，可与他人正常交流，可独立行走但较缓慢，双手指鼻试验和跟⁃膝⁃胫试验稳准，基本恢复正常生活活动能力。

讨 论

自身免疫性脑炎（AE）是机体对大脑神经元表面、突触及内部抗原产生自身抗体所引起的非感染性炎症，主要临床症状包括精神行为异常、认知功能障碍、癫发作、记忆力减退、运动障碍等，病变主要累及双侧或单侧颞叶、海马，小脑和脑干较少受累。本文患者为临床少见的以脑桥和小脑受累为主的自身免疫性脑炎病例。

图3 二次甲泼尼龙联合免疫球蛋白治疗后1 周横断面FLAIR 成像所见（2018 年11 月9 日） 3a 双侧桥臂高信号影消失 3b 双侧小脑半球高信号影消失 3c 小脑上蚓部高信号影消失Figure 3 Axial FLAIR findings on November 9, 2018 after the treatment of methylprednisolone pulse therapy (1000 mg/d)combining with IVIg showed hyperintensity in bilateral pontibrachium (Panel 3a), bilateral cerebellar hemisphere (Panel 3b)and vermis (Panel 3c) disappeared.

随着临床检测技术的进步，新的自身免疫相关抗体被不断发现，自身免疫性脑炎逐渐被临床医师所认识。国内一项针对4106 例不明原因脑炎的研究显示，12.93%（531/4106）患者脑脊液自身免疫相关抗体呈阳性，其中抗N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是主要类型，NMDAR 抗体阳性比例占79.66%（423/531）［1］。自身免疫性脑炎根据抗原部位可以分为抗细胞内抗原（如Hu、Yo、Ri 等）相关自身免疫性脑炎、抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原［如NMDAR、富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白⁃2（CASPR2）、γ⁃氨基丁酸B 型受体（GABABR）］相关自身免疫性脑炎，以及抗体阴性的自身免疫性脑炎（未检测出已知的自身抗体）［2］。不同亚型的自身免疫性脑炎存在重叠的临床症状，如癫发作、精神症状、认知功能障碍等，但各亚型又有其自身特点，例如，抗细胞膜表面抗原相关自身免疫性脑炎中的抗NMDAR 脑炎早期表现为发热、头痛等病毒性脑炎症状，随后可出现精神症状、记忆力减退，随着病情进展，再逐渐出现言语障碍、运动障碍、癫发作，甚至自主神经功能紊乱，导致体温升高、血压波动、心律失常等危重症事件，约有1/3的患者合并肿瘤［3］；抗细胞内抗原相关自身免疫性脑炎中的抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）脑炎，通常不合并肿瘤，主要表现为边缘系统相关症状、癫发作、小脑共济失调等，同时，GAD65 抗体还是僵人综合征的常见抗体［3⁃4］。MRI 改变无特异性，最常见边缘系统T2WI 和FLAIR 成像呈高信号，但某些特殊抗体阳性的自身免疫性脑炎可累及纹状体、间脑和后脑，较为少见［5］。

自身免疫性脑炎对免疫治疗反应较好，早期治疗可有效改善患者预后［6⁃7］，一线药物包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换疗法等，二线药物包括免疫抑制剂，如利妥昔单抗等［8⁃9］，推荐糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白［9］。关于糖皮质激素的剂量，有学者认为重症患者可予大剂量糖皮质激素冲击治疗［9］；2017 年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》［10］指出，糖皮质激素一般为大剂量冲击治疗，对于复发和难治性病例可采取吗替麦考酚酯行长程免疫治疗。

自身免疫性脑炎由于临床表现、影像学和脑电图无特异性，早期诊断较为困难。自身免疫相关抗体检测虽可作为确诊条件，但检测时间较长，且疾病早期可能呈阴性，以及有相当比例（约50%）的患者自身免疫性相关抗体始终呈阴性［4，11］，因此，明确诊断不能完全依赖自身免疫性相关抗体检测［12］。有研究显示，自身免疫性相关抗体阴性和阳性的自身免疫性脑炎患者，临床表现无明显差异［13］。因此，对于自身免疫性相关抗体阴性的患者，诊断与鉴别诊断尤为困难。Jiang 等［14］发现，相较于脑脊液单核细胞、寡克隆区带和MRI 等传统指标，脑脊液白细胞介素⁃21（IL⁃21）和趋化因子⁃10（IP⁃10）对病毒性脑炎与自身免疫性脑炎的鉴别诊断更具优势。Culler 等［15］认为，血清抗核抗体和甲状腺抗体对自身免疫性脑炎的诊断有提示作用。Aydos 等［16］的研究显示，自身免疫性脑炎患者18F⁃FDG PET 显示的高代谢或低代谢，可能成为诊断自身免疫性脑炎的参考指标。2016 年Lancet Neurol 发表的《自身免疫性脑炎诊断指南》分为可能的（possible）、拟诊的（probable）和确诊的（definite）自身免疫性脑炎，其中，诊断可能的自身免疫性脑炎需要同时满足以下3 项条件：（1）亚急性发病、3 个月内快速进展的记忆障碍（近事遗忘）、精神改变和精神症状。（2）具备以下4 项中至少1 项，①中枢神经系统新发局灶性病变。②无法解释的癫发作。③脑脊液白细胞计数增多（＞5×106/L）。④头部MRI 提示炎症性改变。（3）排除其他可能病因［4］。

利益冲突无