补肺汤合四君子汤加减辨证治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病63例

符海燕 王振贤 夏一春 肖娇

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是临床常见的慢性呼吸系统疾病，具有较高的发病率和死亡率，引起的社会、经济负担较重。临床上分为急性加重期和稳定期，主要表现为胸闷喘息、反复咳嗽等，甚至引起肺源性心脏病、呼吸衰竭等严重并发症，影响患者的生存质量[1]。现代医学认为，COPD发病机制复杂,可能与肺部炎性反应、自身免疫失调有关[2-3]。因此，调节免疫应答，控制炎症可作为临床诊治COPD的主要思路。当前，西医治疗仅能够延缓肺功能持续恶化的进展，而中医药在改善患者的症状、生活质量和运动耐力等方面具有独特的优势[4]。本文结合临床多见的COPD稳定期患者“肺肾气虚”的病机特点，在实施西医吸入治疗的同时，联合使用补肺汤合四君子汤加减方，取得了一定临床疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究选取2018年1月至2019年6月间海口市中医医院内科收治的126例COPD患者，所有患者均处于稳定期。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组63例。对照组患者中男34例，女29例；年龄50～75岁，平均年龄(64.17±3.11)岁；病程2～15年,平均病程(6.35±0.82)年；观察组患者中男37例，女26例；年龄50～75岁，平均年龄(64.20±3.07)岁；病程2～13年,平均病程(6.30±0.85)年；两组患者的一般资料经统计学比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

中医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[5]中有关肺肾气虚证的标准。主症：(1)气短，喘息，动则加重；(2)神疲乏力；(3)腰膝酸软；(4)耳鸣。次症：(1)畏风；(2)自汗，动则加重；(3)咳而遗溺或夜尿多，小便频数；(4)面目虚浮，舌质淡、舌苔白，脉沉细或细弱。具备主症4项中的3项，加次症任意1项或以上者，结合舌脉，即可确诊。

西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]中有关COPD稳定期的诊断标准，并结合胸片、肺功能检查仪确诊，且患者的病情基本恢复到急性加重前的状态。

1.3 纳入标准

(1)年龄50～75岁，病程≥2年；(2)以咳嗽、咯痰和气短等为主要临床表现；(3)病情处于稳定期；(4)符合上述诊断标准；(5)肺功能分级Ⅰ～Ⅲ级；(6)受试者沟通无障碍，愿意配合试验方案进行相关诊治；(7)患者认真阅读知情同意书且签字确认，本研究经医学伦理委员会批准通过，经过培训参与本研究。

1.4 排除标准

(1)COPD急性加重期者；(2)严重心理障碍、精神疾病者；(3)合并支气管哮喘、肺结核、肺癌、支气管扩张等其他肺部疾病者；(4)入组前4周内接受过相关治疗可能影响研究结果者；(5)合并阻塞性睡眠呼吸暂停、严重急慢性感染性疾病、脏腑功能损伤者。

1.5 脱落(剔除)标准

(1)同期正在参加其他临床研究者；(2)自然脱落或未复诊者；(3)出现病情急性加重或其他不良事件需要中止本治疗方案者；(4)临床资料不完整者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 所有患者均给予止咳化痰、常规吸氧、抗感染等基础治疗。对照组给予沙美特罗替卡松吸入气雾剂( 批号：H20150324， Glaxo Wellcome production，法国 )，每次1吸(50 μg沙美特罗和250 μg丙酸氟替卡松)，每日2次。

1.6.2 治疗组 治疗组在对照组基础上口服补肺汤合四君子汤加减方，处方：生晒参15 g、黄芪20 g、熟地黄9 g、五味子15 g、桑白皮9 g、紫菀12 g、炒白术15 g、白茯苓20 g、山萸肉9 g、蛤蚧10 g、沉香6 g、法半夏12 g、当归15 g、地龙12 g、桔梗8 g、陈皮8 g、甘草6 g。随症加减，咳喘甚者加入炙杏仁15 g；痰液稀白者加白芥子15 g；气喘明显者加葶苈子10 g；黄痰者加入浙贝9 g；面浮肢肿加泽泻15 g；生姜3片、大枣5个，每日取上方1剂，水煎分早晚两次服下，2周为1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.7 观察指标

(1)治疗前后采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分[7]对患者与生活质量相关的50个项目进行评估，包括临床症状(咳痰、咳嗽、喘鸣、呼吸困难等)、活动能力(家务、穿衣、爬坡，哪些活动可以引起呼吸困难，因呼吸困难不能从事某些活动)、疾病影响(不良反应、工作情况等)，得分越低，生活质量越好。(2)治疗前后采用流式细胞仪检测外周血辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)、分化簇4+分化簇25+叉头状转录因子P3+调节性T细胞 (CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞) 等调节性免疫指标的百分比。(3)治疗前后运用Master ScreenTMPFT系统肺功能仪检测第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、1秒率(FEV1/ FVC)水平；测量患者6分钟步行距离以观察运动耐力，两次测量取平均值。(4)治疗前后用全自动免疫发光分析仪以ELISA测定血清中基质细胞衍生因子 (stromal cell derived factor-1，SDF-1)、血管黏附蛋白-1 (vascular adhesion protein-1，VAP-1)浓度。

1.8 疗效标准

临床控制：肺啰音消失，症状基本消失，FEV1增加量>35%；显效：肺啰音、症状等明显改善，FEV1增加量≥25%；有效：各方面好转，FEV1增加量≥15%；无效：未见病情改变，甚者加重[6]。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组经治疗后临床效果更好，总有效率高达93.65%(59/63)，显著高于对照组的总有效率80.95%(51/63)(P<0.05)。见表1。

表1 两组稳定期慢性阻塞性肺疾病患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后SGPR评分比较

治疗后，两组患者SGPR评分均较治疗前显著降低(P<0.05);观察组患者的SGPR评分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组稳定期慢性阻塞性肺疾病患者SGPR评分比较分)

2.3 两组患者肺功能指标、6分钟步行距离比较

治疗后，两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC水平及6分钟步行距离均较治疗前显著升高(P<0.05)；观察组患者显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组稳定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、6分钟步行距离比较

2.4 两组患者免疫调节相关指标比较

治疗后，两组患者调节性免疫指标Th17水平较治疗前下降，CD4+CD25+Foxp3+Treg则较治疗前有所升高(P<0.05)；观察组患者Th17含量显著低于对照组，CD4+CD25+Foxp3+Treg含量则显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组稳定期慢性阻塞性肺疾病患者免疫调节相关指标比较

2.5 两组患者血清因子水平比较

治疗后，两组患者血清中SDF-1、VAP-1含量均较治疗前显著降低(P<0.05)；观察组患者的血清中SDF-1、VAP-1含量显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清因子水平比较

3 讨论

COPD属于中医“肺胀” “喘证”“咳嗽”等范畴，其病位首先在肺，久则伤及脾肾。正如《灵枢·胀论》中云:“肺胀者，虚满而喘咳。”《素问·五脏生成篇》中曰：“诸气者,皆属于肺。” 《证治准绳·喘》中云:“肺虚则少气而喘。”可见，咳、喘皆因肺虚所致。肺位置最高，为娇脏，故易受邪。肺为华盖，邪气来袭，肺首当其冲，故五脏之虚，常由肺始；稳定期患者多是肺气虚宣降失司，久之及于肾，肾失摄纳，咳逆上气则成喘，故多见肺肾气虚证[8]。本文所用补肺汤载于《永类钤方》，功在补肺益肾、止咳平喘、益肺固卫；考虑到脾为肺之母，宜“培土生金”，加四君子汤化裁治之，该方温而不燥，补而不峻，功在益气和中，增强补脾益肺之功。方中生晒参主补肺，功可大补元气、行气活血；生晒参皂甙能显著上调Treg表达，抑制IFN-γ释放，发挥具有抗炎作用[9]；黄芪补肺脾肾气，可增强免疫功能，显著诱导COPD模型小鼠+Treg细胞表达和促进Foxp3+mRNA表达，抑制Th17分化，调节Th17/Treg细胞的失衡[10-11]；熟地黄功可补血养阴、填精益肾，肾为肺之子，肾精充足则喘停咳止；五味子性主收涩，上能敛肺气，下能滋肾阴，达到敛肺滋肾、生津止咳之效；桑白皮可清泻肺火而兼泻肺中水气；紫菀润肺化痰止咳；炒白术、白茯苓增强补脾益肺之功；山萸肉滋肾填精；蛤蚧补肺益肾，纳气定喘；沉香增强降气温中、暖肾纳气之功；法半夏降逆下气、止咳化痰；当归养血活血，使补中有行；地龙通络止痉，缓解痉挛；桔梗轻宣上浮，长于宣肺利咽、祛痰排脓；陈皮行气化痰；甘草调和诸药，全方共奏补肾益肺、纳气定喘之功，重补肺益肾，兼顾调脾，使得咳喘得消，逆气得平。本文结果显示，在沙美特罗替卡松吸入剂应用的基础上加以补肺汤合四君子汤加减协同治疗临床效果更好，在改善SGRQ评符合分、肺功能指标、6分钟步行距离等方面具有更好的效果。

近年来有研究者提出，Treg和Th细胞的表达关系密切，COPD的发生发展与Th17/Treg细胞的免疫失衡有关[12-13]，Th细胞是CD4+T细胞群的1个亚群，Th17细胞可分泌IL-17，放大炎性反应[14]；Treg则具有抑制炎性反应的作用。研究发现，COPD患者外周血中Th17细胞的增加、Treg细胞的减少或者相对增加不足导致了COPD的发生发展。本文结果显示，Th17水平逐渐下降，Treg水平逐渐升高，两者趋向平衡，以观察组变化程度更明显，可以推断出，补肺汤合四君子汤加减更利于促进Th/Treg平衡，增强T淋巴细胞活力，恢复病情，推断这可能是起效的原因之一。相关报道证实，补肺汤对COPD有良好的治疗作用，其作用机制可能通过调控血清中IFN-γ、IL-4的表达而调节Th1/Th2细胞因子平衡实现的[15]，与本文报道结果一致。诸多报道也证实，COPD是一种不可逆性的呼吸道气流受阻的慢性肺部炎症疾病，患者以慢性气道炎症和全身炎症为特征，肺组织中存在大量的炎性细胞，易引起肺组织损失[16-17]。最新研究发现，COPD患者气道肺泡灌洗液中检测到SDF-1水平极高，且血清SDF-1水平与FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC%水平呈负相关，可能作为COPD疾病的一个治疗靶点[18]。SDF-1是CXC趋化因子家族一员，可参与炎性刺激中性粒细胞和浸润肺脏器官、红细胞生成等过程。VAP-1是一种介导组织选择淋巴细胞粘附的糖蛋白，主要来源于内皮、平滑肌和脂肪细胞，在白细胞渗出过程中发挥重要作用，可作为全身炎性反应的指标，与肺疾病的病理过程密切相关[19]。最新文献报道证实，血清VAP-1水平与稳定期COPD患者病情严重程度、气流受限和生活质量密切相关，可作为反映稳定期COPD患者病情的生物学指标[20]。可见，VAP-1的过表达可能是促进COPD炎症损害和病情进展的重要机制之一。本文中，观察组患者血清中SDF-1、VAP-1含量下降更明显，可以证实，补肺汤合四君子汤加减更利于抑制血清中SDF-1、VAP-1表达而减轻气道炎症损伤，初步推断这也可能是观察组起效的机制之一。另外，本研究通过观察SDF-1与VAP-1水平在稳定期COPD患者中的水平变化，肯定了SDF-1、VAP-1与COPD有关，可能参与COPD患者病情进展、气道重塑，可作为评价稳定期COPD患者病情的生物学指标，且初步证实了通过降低血清SDF-1、VAP-1水平可能会成为治疗稳定期COPD患者的新方向，可为临床诊治提供相应理论依据。

综上所述，补肺汤合四君子汤加减治疗稳定期COPD在改善SGRQ评符合分、肺功能指标、6分钟步行距离等方面效果理想，初步推断可能与调节Th17/Treg比例失衡及降低血清SDF-1、VAP-1水平以缓解气道炎症有关，值得进行临床推广，但因本次研究纳入患者样本量和资料信息有限，具体组方药物的起效机制还需开展更加全面深入的研究加以证实。