隔药饼灸治疗脾肾阳虚型桥本甲状腺炎的疗效观察

崔云华,冯静,吴焕淦,刘慧荣,胡智海,马晓芃,许琼,季亚婕,刘雅楠,赵继梦

(1.上海市针灸经络研究所,上海 200030;2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437;3.上海市中西医结合医院,上海 200082)

桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)也称慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是临床上常见的一种自身免疫性甲状腺疾病,血清中抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin autoantibody, TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase autoantibody,TPOAb)浓度升高是该病重要的特征之一[1]。HT患者甲状腺常呈弥漫对称性肿大,疾病发展到后期,常因甲状腺组织破坏出现甲状腺功能减退的症状,如行动迟缓、记忆力减退、神疲乏力、嗜睡、畏寒肢冷、月经不调等[2]。HT发病率为3%～4%,女性发病率高于男性[3],且大多数 HT患者伴有焦虑、抑郁等症状[3-4]。随着人们现代生活节奏的加快及饮食习惯的改变,HT有发病率逐年升高、发病群体日益年轻化的趋势,这引起了研究者们对该病的广泛关注[5-6]。

HT的病因与发病机制尚未完全明确,目前研究表明,本病与环境、遗传和免疫因素等有关[7-8]。其中免疫因素在HT发病机制中有重要作用。Th17细胞是一类较晚发现的T细胞亚群[9],主要效应因子为白细胞介素17(interleukin 17, IL-17)。Treg同样作为T细胞的一个亚群,可分泌转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β),主要具有免疫耐受、抑制炎症的作用。除了早期的Th1细胞和Th2细胞,研究表明Th17细胞在HT的发病机制中也占主导优势[10]。

目前尚无针对 HT的有效治疗方法,临床上对 HT的治疗主要有手术、西药、中医药3种方式。在大多数情况下,对甲状腺功能正常的HT患者进行临床观察,对甲状腺功能减退的 HT患者给予左甲状腺素钠片对症治疗,虽可改善部分 HT患者的甲状腺激素水平,但对患者的症状、情绪、免疫功能的改善及对病程的发展尚有一定局限性,由于多数HT患者无手术指征且甲状腺功能正常而无需服用甲状腺素片,故中医药逐渐成为该病的特色治疗方式[11]。以往研究表明,艾灸能调节和改善机体的免疫功能[12-13],隔药饼灸在治疗HT上也具有较好的疗效[14-15]。故本研究采用隔药饼灸治疗脾肾阳虚型HT患者,进一步观察隔药饼灸对脾肾阳虚型HT患者临床症状、情绪、甲状腺功能的作用,并从IL-17和 TGF-β细胞因子角度初步探讨隔药饼灸治疗HT的免疫机制,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

62例脾肾阳虚型HT患者均为2016年7月至2017年11月上海市针灸经络研究所门诊患者,按就诊先后顺序,采用SPSS21.0软件生成随机数字法将患者随机分为治疗组和对照组,每组31例。治疗组治疗期间因工作原因无法完成治疗而脱落 2例,对照组因失访而脱落3例,最终纳入统计共57例。两组患者性别、年龄及甲状腺功能比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准

1.2.1 西医诊断标准

参照2007年中华医学会内分泌学会编写的《中国甲状腺疾病诊治指南》[16]中HT的诊断标准。凡是弥漫性甲状腺肿大,质地较韧,特别是伴峡部锥体叶肿大,不论甲状腺功能是否改善,均应怀疑桥本氏病。如血清过氧化物酶抗体(TPOAb)或血清微粒体抗体(TMAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性,诊断即可成立。甲状腺细针穿刺和细胞学检查(FNAC)有确诊意义。伴有临床甲状腺功能减退(简称“甲减”)或亚临床甲减进一步支持诊断。

1.2.2 中医辨证标准

参照《实用中医内科学》[17]及《中药新药临床研究指导原则》[18]中相关标准。脾肾阳虚型主症表现为①颈前肿大;②神疲乏力;③面浮肢肿;④畏寒怕冷;⑤腰膝酸痛。次症表现为①颈前堵塞感;②食欲减退;③反应迟钝;④小便频数;⑤女子月经失调。舌胖大,苔白滑,脉沉迟。具备主症3项、次症3项,参照舌脉特点即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准;②年龄为 20～70岁,性别不限;③签署知情同意书。

1.4 排除标准

①甲状腺功能亢进的HT患者;②已接受其他相关治疗而可能影响本研究结果者;③服用影响甲状腺功能药物(左旋甲状腺素钠片除外)者;④妊娠或哺乳期患者。

1.5 中止标准

①患者依从性差,未能配合试验方案操作要求者;②试验过程中出现严重不良反应者;③观察期间突发其他疾病者。

1.6 剔除与脱落标准

①试验过程中自行退出者;②因其他各种原因疗程未结束退出试验或失访者;③资料不全而影响有效性和安全性判断者。

2 治疗方法

2.1 对照组

甲状腺功能正常者不给予任何治疗,仅进行临床观察;甲状腺功能减退者,若服用左甲状腺素钠片,入组后药物剂量保持不变。

2.2 治疗组

在对照组基础上采用隔药饼灸治疗。取穴分2组,①天突、膻中、中脘、关元;②大椎、肾俞(双)、命门。穴位定位根据中华人民共和国国家标准 GB-12346-90经穴标准进行。将含有附子、丹参、肉桂、木香、红花等中药的药粉以黄酒调和制成厚约0.5 cm、直径约2 cm的药饼,中间用针扎数孔。用模具将2 g艾绒(南阳汉医艾绒有限公司)制成底直径2 cm、高约2 cm的圆锥形艾炷。施灸时将艾炷置于药饼上,再将药饼放于所选穴位处,每次治疗取1组穴位,2组穴位交替施灸,每次每穴灸2壮。每周治疗3次,共治疗12周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 中医证候量表(traditional Chinese medicine syndrome score scale, TCMSSS)评分

两组治疗前后分别根据TCMSSS进行评分。TCMSSS主症包括颈前瘿肿、神疲懒言、面肢浮肿、腰膝酸软、畏寒肢冷等,根据不同严重程度(正常、轻度、中度、重度)分别计0分、2分、4分、6分;次症包括食少纳呆、小便频数等,根据不同严重程度(正常、轻度、中度、重度)分别计0分、1分、2分、3分。

3.1.2 甲状腺功能指标检测

两组患者治疗前后分别采用一次性 BD真空非抗凝采血管和一次性BD EDTA抗凝管采集静脉血各3 mL,室温静置30 min后,4℃,3000 rpm,离心10 min,吸取上清液至冻存管,-80℃冰箱保存备用。采用 ELISA检测血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)的浓度。

3.1.3 医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)评分

两组治疗前后分别采用 HADS评分评价患者情绪的变化。HADS包括焦虑(A)、抑郁(D)两个亚量表,每个亚量表均由7个条目组成,每个题目均采用3分制,每个亚量表的7个条目分数之和即为该亚量表的总分数。

3.1.4 血浆TGF-β、IL-17检测

取每组治疗前后血浆样本各15例,采用人转化生长因子-β1、IL-17 ELISA试剂盒(上海威奥生物科技有限公司)检测两组患者治疗前后血浆TGF-β和IL-17的浓度。操作步骤严格按照ELISA试剂盒的说明书进行。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[18]中相关标准。TCMSSS评分改善率=[(治疗前评分－治疗后评分)/治疗前评分]×100%。

临床痊愈:症状、体征消失,TCMSSS评分改善率≥90%。

显效:症状、体征明显改善,TCMSSS评分改善率≥70%且＜90%。

有效:症状、体征均有所好转,TCMSSS评分改善率≥30%且＜70%。

无效:症状、体征均无明显改善,甚或加重,TCMSSS评分改善率＜30%。

3.3 统计学方法

所有数据采用SPSS21.0软件统计分析。计量资料先做正态性检验,符合正态性分布的数据以均数±标准差表示,组间比较用两独立样本t检验,组内治疗前后比较用配对样本t检验;不符合正态分布的数据用中位数(M),最小值(min),最大值(max)表示,组间比较用Mann-WhitneyU非参数检验,组内比较用Wilcoxon非参数检验。计数资料以百分比表示,比较采用卡方检验。等级资料比较采用Kruskal-WallisH检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

治疗组完成血样本收集共20例,其中甲减患者13例,甲状腺功能正常患者7例;对照组完成血样本收集共19例,其中甲减患者8例,甲状腺功能正常患者11例。两组血液样本中伴有甲减和甲状腺功能正常的患者例数比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

3.4.1 两组临床疗效比较

由表2可见,治疗组总有效率为62.1%,对照组为21.4%,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后TCMSSS评分比较

由表3可见,两组治疗前TCMSSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后TCMSSS评分与同组治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗前后 TCMSSS评分差值比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组甲减及甲状腺功能正常患者治疗后TCMSSS评分与同组治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.01,P＜0.05)。两组甲状腺功能正常患者治疗前后 TCMSSS评分差值比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表3 两组治疗前后TCMSSS评分比较 [M(min,max)/±s,分]

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01,2)P＜0.05;与对照组比较3)P＜0.05

组别 甲状腺功能 例数 治疗前 治疗后 治疗前后差值治疗组正常 12 9.00(0.00,15.00) 5.50(0.00,16.00)2) -4.00(-9.00,7.00)3)减退 17 8.78±4.94 6.56±4.691) -3.12±4.08总计 29 8.00(0.00,16.00) 5.00(0.00,16.00)2) -3.00(-13.00,7.00)3)对照组正常 19 9.00(0.00,18.00) 8.00(0.00,18.00)2) 0.00(-8.00,1.00)减退 9 7.56±4.85 5.67±4.392) -1.89±2.42总计 28 7.50(0.00,18.00) 6.50(0.00,18.00) 0.00(-8.00,5.00)

3.4.3 两组治疗前后HADS-A评分比较

由表4可见,两组治疗前HADS-A评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后HADS-A评分与同组治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.01,P＜0.05)。治疗组治疗后HADS-A评分与对照组比较差异则无统计学意义(P＞0.05)。治疗组甲减患者治疗后HADS-A评分与同组治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。

表4 两组治疗前后HADS-A评分比较 [M(min,max)/±s,分]

表4 两组治疗前后HADS-A评分比较 [M(min,max)/±s,分]

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01,2)P＜0.05

组别 甲状腺功能 例数 治疗前 治疗后治疗组正常 12 5.50(0.00,9.00) 6.00(0.00,7.00)减退 17 5.22±3.23 4.44±3.171)总计 29 5.82(0.00,13.00) 4.46(0.00,9.00)1)对照组正常 19 4.50(0.00,15.00) 4.50(0.00,15.00)减退 9 5.00±2.06 4.11±2.67总计 28 4.36(0.00,15.00) 5.46(0.00,18.00)2)

3.4.4 两组治疗前后HADS-D评分比较

由表5可见,两组治疗前HADS-D评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后HADS-D评分与同组治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后 HADS-D评分与对照组比较差异则无统计学意义(P＞0.05)。治疗组甲减患者治疗后HADS-D评分与同组治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表5 两组治疗前后HADS-D评分比较[M(min,max)/±s,分]

表5 两组治疗前后HADS-D评分比较[M(min,max)/±s,分]

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 甲状腺功能 例数 治疗前 治疗后治疗组正常 12 9.00(0.00,12.00) 9.50(0.00,14.00)减退 17 4.00(0.00,10.00) 2.00(0.00,8.00)1)总计 29 6.41±4.20 5.07±4.411)对照组正常 19 5.00(0.00,12.00) 5.00(0.00,12.00)减退 9 5.00(1.00,10.00) 4.00(1.00,10.00)总计 28 4.82±3.41 6.89±3.641)

3.4.5 两组治疗前后TSH浓度比较

由表6可见,两组治疗前TSH浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后TSH浓度与同组治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后TSH浓度与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组甲状腺功能正常患者治疗后TSH浓度比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

3.4.6 两组治疗前后FT3浓度比较

由表7可见,两组治疗前FT3浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后FT3浓度组内及组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

3.4.7 两组治疗前后FT4浓度比较

由表8可见,两组治疗前FT4浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后FT4浓度组内及组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表6 两组治疗前后TSH浓度比较 [M(min,max),μIU/L]

表7 两组治疗前后FT3浓度比较 (±s,pmol/L)

表7 两组治疗前后FT3浓度比较 (±s,pmol/L)

组别 甲状腺功能 例数 治疗前 治疗后治疗组正常 7 4.15±0.53 4.09±0.58减退 13 4.08±0.32 4.06±0.46总计 20 4.07±0.38 4.06±0.45对照组正常 11 3.97±0.28 4.02±0.33减退 8 3.98±0.26 3.90±0.36总计 19 3.97±0.26 3.97±0.34

表8 两组治疗前后FT4浓度比较 [M(min,max)/±s,pmol/L]

表8 两组治疗前后FT4浓度比较 [M(min,max)/±s,pmol/L]

组别 甲状腺功能 例数 治疗前 治疗后治疗组正常 7 13.15±1.61 13.21±1.06减退 13 12.84±1.32 13.21±2.09总计 20 12.54(10.88,14.84) 13.34(7.91,15.55)对照组正常 11 13.21±2.09 13.21±1.06减退 8 13.22±1.88 13.44±1.84总计 19 13.20(10.67,15.87) 12.97(11.08,16.24)

3.4.8 两组治疗前后血浆TGF-β和IL-17浓度比较

由表9可见,两组治疗前血浆TGF-β和IL-17浓度比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后血浆TGF-β和IL-17浓度与同组治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。对照组治疗后血浆IL-17浓度与同组治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗后血浆TGF-β和IL-17浓度与对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表9 两组治疗前后血浆中TGF-β和IL-17浓度比较 [M(min,max),pg/mL]

4 讨论

桥本甲状腺炎属中医学“瘿病”的范畴,该病起病隐匿,发展缓慢,病程较长。中医学除了应用中药治疗HT,针灸也是临床常用的治疗方法。已有临床研究证实,隔药饼灸加左甲状腺素钠片在改善 HT患者的临床症状方面有较好疗效,且疗效优于单纯左旋甲状腺素的治疗[19-20]。本研究采用隔药饼灸治疗脾肾阳虚型 HT,选用天突、膻中、中脘、关元和大椎、命门、肾俞这两组穴位。其中天突为局部穴位,可用于治疗甲状腺疾病,灸之能活血化瘀、化痰消瘿;膻中位于胸骨体上,艾灸该穴具有温补及振奋胸中阳气的作用;中脘为胃之募穴,也是八会穴中的腑会穴,灸之可温补脾胃之阳;关元在下腹部,可与命门、肾俞共奏温补肾阳之功。大椎为手足三阳经和督脉阳气汇聚之穴,灸之具有温补阳气、调整诸阳之效。而采用由温补活血效用的中药制成的药饼进行隔药饼灸具有温阳补虚、温通经络的作用。在1项对150例甲状腺功能正常的HT患者的体质研究[21]中发现,有 55.3%为虚性体质,其中气虚质占27.3%,阳虚质占20.0%,提示甲状腺功能正常的HT患者总体体质偏向阳气虚,故艾灸后患者症状改善效果明显。本研究结果显示,隔药饼灸能有效改善HT患者的神疲乏力、畏寒肢冷等中医临床症状,且对甲状腺功能正常的患者改善效果更佳。但由于本研究的治疗方案中对患者的治疗频率相对较低,治疗的密集度相对不足,这或许会影响疗效。另外,本研究样本含量较小或灸量刺激不足,暂不能突显艾灸温阳补虚的效力以及对伴甲减HT患者的明显疗效。

随着病情的进展,HT患者甲状腺自身免疫反应致甲状腺组织破坏,从而引起甲状腺功能减退。以往部分研究显示,隔药饼灸结合左甲状腺素钠片以及单纯左甲状腺素钠片均能改善患者的甲状腺功能[22-23]。而本研究中,两组患者治疗后甲状腺功能均无明显改善。笔者认为,HT患者早期常无特殊症状或明显感觉,病情进展速度也与个体差异有关,患者多为体检时确诊为HT,故很难判断患者准确的病程,因此可能由于患者的病程及个体差异使其对隔药饼灸及口服左旋甲状腺素钠片的治疗方式并不敏感。此外,样本含量、治疗频率等各种因素也可能是导致本研究与以往研究结果不同的原因。

此外,HT患者还存在焦虑、抑郁情绪的改变,且甲状腺功能异常的患者可能更明显[24]。有研究指出,甲状腺功能异常患者在没有出现甲状腺功能不全之前已经存在不同程度的情感障碍及生活质量下降,患者通常轻-中度焦虑抑郁并存[25-26]。目前研究认为,多种疾病引发的神经精神症状甚至健康人群存在的情绪改变与脑部谷氨酸代谢异常密切相关,Modi S等[27]在健康人群中的研究发现,焦虑情绪重者前扣带回内谷氨酸含量高于焦虑情绪轻者。朱敏[25]通过动物实验研究结果认为,HT所致的神经精神症状可能与小鼠额叶谷氨酸代谢异常有关。相关研究发现,雷火灸能改善HT患者的心理状态,降低其焦虑抑郁水平[28]。本研究也发现隔药饼灸能改善HT患者的焦虑、抑郁情绪,但对甲状腺功能正常的HT患者效果不明显。从HT的中医学病因病机中可知其发病由情志因素引起,常使肝气郁结不疏,气滞痰凝壅结颈前,故发病为“瘿”的同时兼具气郁不疏的情绪障碍。本研究结果中HADS-A及HADS-D的评分显示,隔药饼灸能改善患者焦虑或抑郁的情绪,临床上伴有甲减的HT患者多为气郁日久,属脾肾阳虚证[29],为阴证,抑郁情绪倾向更明显,而隔药饼灸能温补脾肾之阳气,可改善伴甲减的HT患者的抑郁情绪。在患者情绪尚未达到抑郁倾向时,常表现为气郁化火的焦虑,此时隔药饼灸仍有效果可能是因为该方法本身易使人身心放松,但理论上或应对此类患者采取不同的穴位组方,以疏肝与养阴并重,效果可能更佳。而对于甲状腺功能正常的 HT患者,因样本含量小,或因其病情相对轻微,情绪障碍尚不明显,隔药饼灸对其的改善作用尚未体现。

HT免疫相关的发病机制研究主要以T细胞及其相关细胞因子为主。除了Th1与Th2细胞,近年来Th17细胞和Treg细胞的作用也是研究热点。Th17细胞是CD4+T辅助细胞的一个亚群,以 IL-17为主要效应因子,CD4+CD25+调节性T细胞(Tregs)也是辅助性T细胞的一个亚群,具有免疫抑制功能,在自身免疫性疾病中具有重要作用,可分泌TGF-β[30]。HT患者外周血中Th17细胞数量升高,Treg细胞减少,Th17细胞数和Th17/Treg比值明显高于健康者[31-32],且 HT患者血清TGF-β含量较健康正常组略低,IL-17含量显著升高[33-34],提示HT中存在Th17/Treg细胞的失衡。TGF-β1的抗炎与免疫抑制在自身免疫性疾病的发病中有重要调节作用[35]。本研究中,隔药饼灸能上调HT患者血浆中TGF-β浓度以及下调IL-17浓度,且调节作用优于对照组,提示隔药饼灸可能通过调节TGF-β、IL-17达到调节免疫失衡的目的。