中医药治疗痛风的研究进展

崔丽，朱红梅，鲁业东，魏琳琳，徐菁通信作者)

(贵阳强直医院 风湿科，贵州 贵阳 550000)

0 引言

痛风和高尿酸血症是常见的代谢性疾病，但目前对其发病机制尚不明晰，研究发现[5-6]遗传因素、环境因素及肠道菌群均对体内尿酸水平有影响作用。根据《高尿酸血症和痛风病证结合诊疗指南(2021-01-20)》[3]中提出的“亚临床痛风”概念，认为痛风和高尿酸血症是一个连续的病理过程，并将非同日两次测量血尿酸水平升高超过420μmol/L即诊断为高尿酸血症[4]。当机体嘌呤代谢紊乱尿酸生成过多，或对尿酸的排泄减少，都会导致体内尿酸水平上升。据此，目前临床治疗高尿酸血症的降尿酸药物主要有①抑制尿酸生成药；②促进尿酸排泄药；③促进尿酸分解药。这些药物的毒副作用严重，例如苯溴马隆的肝毒性，别嘌醇可能引起的别嘌醇超敏反应综合征等，不宜长期给病人使用[7]。

1 概述

痛风在中医学中属于痹症的范畴。朱丹溪在《格致余论·痛风论》中描述痛风患者：“因血受热已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风，寒凉外抟，热血得寒，污浊凝涩……”。《丹溪心法》述其病因：“肥人肢节痛，多是风湿与痰饮流注经络而痛”。现代医家朱良春提出了“浊瘀痹”的概念，分析病因为内里先天不足，正气亏虚，经脉失养；外由感受外邪，邪痹经脉，气血运行不畅[3]。周全认为痛风分为急性期和缓解期，在急性期以实证为主，发病多是过食膏粱厚味之品，超出脾胃运化能力，机体生湿热发病；缓解期则以虚实夹杂为主，湿热痹阻经络，病久成痰成瘀，痰瘀作为病理产物又作致病因素导致疾病复发[2]。王颜刚等[3]提出痛风的发作是肝、脾、肾机能失调为本，痰饮、淤血、浊毒内蕴为标，但风寒湿热之感性质不同，临床应辨证论治。《中医病证诊断疗效标准》[1]根据痛风的症候分湿热蕴结证、瘀热阻滞证、痰浊阻滞证以及肝肾阴虚证四种证型。

2 中医药治疗痛风的研究

中医学认为，痛风的病位主要在肝、脾和肾脏，病因病机与先天不足和多食肥甘厚味有关。中医药对于痛风的治疗主要是运用中医学的“整体观念”和“阴阳平衡”等理论指导，根据个体差异进行辨证论治，使得痛风引发的整体机能受损状态和关节局部炎症状态能更平稳地恢复正常，且患者尿酸水平达标。现代医学研究认为中医治疗痛风的作用机制可能与减少炎症因子含量，抑制核转录因子及炎性小体的表达，干预信号通路正常传导和增加抑炎因子的含量与表达等相关[8]。

2.1 中药内治

2.1.1 单味药及中药提取物治疗

土茯苓为百合科植物光叶菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根茎，因其除湿解毒，通利关节的作用被广泛用于风湿类疾病的治疗。徐梦琪等[9]研究发现土茯苓中的花旗松素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-α-L-吡喃鼠李糖苷、黄杞苷、异黄杞苷和4-(吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯酚具有黄嘌呤氧化酶活性抑制作用，从而达到降尿酸的作用。研究表明IL-1β、TNF-α等炎症因子是急性痛风性关节炎的主要促炎因子。丁瑞[10]通过动物实验研究发现，土茯苓可显著降低模型小鼠的血清尿酸、肌酐和尿素氮，并通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，下调肾脏尿酸阴离子转运体1(URAT1)、葡萄糖转运体9(GLUT9) mRNA和蛋白表达，抑制IL-1β、TNF-α表达，从而改善小鼠高尿酸血症和肾功能下降。黄柏为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinenseSchneid.的干燥树皮，具有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮等功效。黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，有清热燥湿，泻火解毒的功效。研究表明[12]黄柏和黄连均能降低尿酸水平，有一定的抗痛风作用。王昱等[11]实验研究发现，黄柏对高尿酸血症小鼠降尿酸的作用可能是通过降低血TNF-α表达来实现。刘悦[12]对黄连和黄柏中的小檗碱进行提取，发现小檗碱可抑制黄嘌呤氧化酶活性，达到抗痛风作用，黄连和黄柏单用均有抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，且合用效果优于单用，但其发挥协同作用的成分还有待研究。萆薢为薯蓣科植物绵薯蓣Dioscorea septemloba Thunbt和薯蓣科植物粉背薯蓣Dioscorea hypoglauca Palibin的干燥根茎，具有祛下焦风湿、通腰膝、利关节、止痹痛的作用，是治疗痛风性关节炎的临床常用药。研究表明，萆薢的主要成分为薯蓣皂苷及其他苷类，统称为萆薢总皂苷[13]，其通过抑制黄嘌呤氧化酶活性以减少尿酸的合成[14]。此外，萆薢总皂苷在治疗痛风性关节炎时还有减轻炎症反应的作用，李国莺[15]通过实验研究得出其作用机制，萆薢总皂苷可下调TLR4/NF-κB信号通路TLR4、NF-κB、pro-IL-1βmRNA和关键蛋白(TLR4，MyD88及NF-κB)的表达，以减少细胞炎症因子TNF-α以及IL-1β分泌而发挥抗炎作用。目前研究发现[16]，萆薢水提物能明显改善肾功能，使肾脏组织中的TNF-α、MCP-1和ICAM-1表达、血清MCP-1均显著降低，萆薢水提物发挥肾脏保护的作用还可能通过调控mOCT2表达，降低血清肌酐水平。其水提物还可促进mOAT1高表达并且抑制mURAT1表达，促进尿酸经尿液排出，降低血尿酸水平[16]。紫花地丁为堇菜科植物紫花地丁Viola yedoensis Makino的干燥全草，有清热解毒，凉血消肿的功效。杜文迪等[19]运用网络药理学技术，推测紫花地丁中抗痛风的有效成分有东莨菪内酯、秦皮甲素、秦皮乙素三个香豆素类化合物，其中东莨菪内酯可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，促进尿酸排泄，减少炎性因子的表达，起到抗痛风的作用。秦皮甲素和秦皮乙素可上调有机阴离子转运蛋白(mOAT1)、有机阳离子/肉毒碱转运蛋白(mOCT1-2、mOCTN1-2)的表达，降低血尿酸水平，达到抗高尿酸血症的作用。

以上研究均表明部分单味中药是通过抑制炎症信号通路及炎性因子的表达、抑制尿酸的生成、促进尿酸排泄及保护肾功能等，起到防治痛风的功效。

2.1.2 中药方剂对痛风的治疗研究

复方威灵仙颗粒(威灵仙、土茯苓、萆薢、薏苡仁、川牛膝、丹参)为临床治疗痛风的常用方剂，吕崇山等[14]将筛选出的高尿酸血症患者随机分为复方威灵仙颗粒组和别嘌呤醇组，结果表明，复方威灵仙颗粒组与别嘌呤醇组在治疗后，病人血尿酸均较治疗前有显著下降，且两组对血尿酸的疗效无显著性差异，现代药理研究其药物组成认为，复方威灵仙颗粒可通过抑制体内尿酸的合成，促进尿酸的排泄，以及较好的抗氧化作用，以达到对痛风治疗的效果。中药复方浓缩剂“五苓痛风丸”(苍术、黄柏、天南星、龙胆、川芎、白芷、桃仁、红花、桂枝、羌活、灵仙、防己、神曲、茵陈、白术、茯苓、猪苓、泽泻、土鳖虫、积雪草、川牛膝、绵萆薢等)由《丹溪心法》中治疗痛风的上中下通用痛风丸和《金匮要略》中的茵陈五苓散经辨证加减组合而成。温少逸[17]通过实验研究发现，五苓痛风丸对痛风的治疗机理是通过下调NF-κB p65的表达，使参与调节炎症反应的细胞间粘附分子ICAM1炎症反应下降，致使与痛风相关的炎性因子IL-1β水平下降，最终达到炎症减缓。证明此药剂对尿酸盐诱导的痛风性关节炎确有疗效，能够减轻炎性反应，并认为其剂量与疗效在一定范围内成正相关。四妙丸(苍术、牛膝、盐黄柏、薏苡仁)最早出自张秉成的《成方便读》，现《中华人民共和国药店》(2015版)中亦记载了此方。张燕[18]构建数据网络分析，结果表明四妙丸中槲皮素、汉黄芩素、豆甾醇、吴茱萸次碱、小檗碱等16个化学成分作用于多靶点，参与调控RNA基因的转录水平及DNA基因的表达方式，从而调控包括炎症、免疫相关的多条信号通路，如MAPK信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、NOD样受体信号通路等发挥治疗痛风的作用。

综上，结合对中药复方的现代药理研究及临床治疗表现证明，中药内服方剂治疗痛风确有疗效，尤其是抑制炎症反应方面。但中药复方成分复杂且受剂量影响，因此还需要更深入的挖掘和研究，以便发挥出更好的疗效。

2.2 针刺疗法

经络是运行气血、联系脏腑与体表的通路，经脉气血阻滞，不通则痛。腧穴作为脏腑经气输注出入的特殊部位，可反映疾病位置为针刺治疗提供刺激点。针刺是通过刺激局部病变位置或特定腧穴来调和气血、疏通经络并调补阴阳，从而通则不痛达到治疗疾病的目的。针刺疗法取血灵活、操作安全且见效快无副作用，故被广泛应用于临床。针刺治疗方法多样，包括普通针刺、火针、电针、刺血疗法、梅花针等[20-21]。研究者基于临床数据分析，针刺治疗痛风多以病变部位及脾经、胃经、大肠经为主，三阴交、足三里、阴陵泉、太冲、合谷、曲池、血海作为痛风的基本取穴，针刺补泻主要以泻法为主[24]，其中针刺放血疗法更是通过放血降低患者体内尿酸水平，促进患者体内血液流动，其“急则治其标”的治疗目的可快速缓解急性痛风性关节炎患者的症状[20,22]。现代实验研究证明，针刺治疗痛风的机制包括：①减轻炎症反应，具体表现在减少促炎因子IL-1β、IL-8、IL-6、TNF-α等的释放，增加抑炎细胞因子IL-4、IL-2、IL-12等的分泌，抑制环氧合酶2mRNA的表达，激活AMPK信号通路以减轻炎症介质的表达和炎症导致的组织损伤，降低血管通透性使大分子物质渗出减少，从而减轻关节肿胀等；②发挥镇痛作用，研究者通过动物实验发现，针刺可降低在急性痛风性关节炎发作时发挥致痛作用的钾离子、5-羟色胺等致痛因子水平，针灸可抑制前列腺素的分泌，限制其对其他致痛介质的敏感性，提高痛阈；③促进受损细胞修复，增强机体细胞对抗炎症损伤的能力，保护受损关节细胞；④降低尿酸含量，研究认为其机制是通过抑制黄嘌呤氧化酶活性和抑制肾小管对尿酸的重吸收，减少尿酸的生成和增加尿酸的排泄，最终降低尿酸水平[22-23,25]。

2.3 中药外敷

中药外敷为中医治疗中的一种传统疗法，通过在病灶或相应穴位外敷中药，使药物直接作用于病变部位起到治疗效果。陆雯俊等[26]经临床研究发现，如意金黄散(天花粉、大黄、姜黄、黄柏、白芷、木香、苍术、陈皮、厚朴、生天南星、黄芩、臭梧桐子、黄连、生半夏、甘草)加减使用能够有效调节急性痛风性关节炎患者体内尿酸代谢，抑制致炎因子IL-1β、TNF-α的表达，缓解关节疼痛的不适症状。王鹤亭[27]实验研究发现，水晶丹(大黄、芒硝、红花粉、白矾)能够降低关节局部皮温、减轻关节肿胀程度、抑制滑膜组织的炎症细胞浸润，对急性痛风性关节炎有较好的治疗作用，作用机制可能是其抑制了IL-1β、TNF-α的表达水平。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内引起一系列的细胞毒性反应，进一步损伤组织的过程。氧化应激在急性痛风性关节炎的发生和发展中起重要作用，Nrf2-ARE是细胞内重要的抗氧化应激通路，其可改善或缓解因单钠尿酸盐晶体引起的氧化应激损伤。徐虔[28]通过实验证明中药外敷膏剂(黄柏、煅石膏、海桐皮、忍冬藤)可使急性痛风性关节炎大鼠体内Nrf2表达水平上调，促进Nrf2-ARE通路激活，进而增加抗氧化酶水平，达到抗氧化的作用并对急性痛风性关节炎大鼠的组织和细胞的损伤有防治作用。NALP-3炎性体直接调控急性痛风性关节炎的重要炎症因子IL-1β的成熟和分泌，李扬等[29]人通过实验发现威柏膏(威灵仙、黄柏、苍术、乳香、没药、五加皮、冰片、当归)可显著降低滑膜组织中NALP-3炎性体的核心蛋白及效应分子的表达，有效减少成熟IL-1β生成，从而减轻关节滑膜炎症反应。

2.4 针刀及针刀镜

针刀镜治疗是将传统针刀疗法与现代手术操作和内窥镜技术相结合的一种治疗方法，具有损伤小、恢复快的优点，被广泛用于痛风患者的临床治疗，有研究者认为针刀镜通过清除体内尿酸盐结晶及关节腔内的致炎物质，从而有利于快速控制膝关节痛风患者的炎症反应，提高疗效[30]。

3 展望

随着现代生活水平的提高，因不良的生活习惯及饮食习惯而患痛风的人数逐年增多且有低龄化趋势，尤其在我国西藏、新疆、沿海等地区的人群，因地域和资源影响，饮食以高嘌呤代谢食物为主，极易引起高尿酸血症，应引起当地医疗人员的特别关注[31]。对于痛风患者的治疗目前主要以化学药物治疗为主，但化学药物治疗副作用大，长期使用对患者身体有不可逆的损伤，目前因中医药治疗痛风在临床表现出疗效好且安全性高的特点，故研究者们对中医药治疗的手段都在做进一步研究，相信随着对机制研究的深入和对中医药疗法的挖掘，中医治疗将为痛风患者减轻身心损伤，提高生活质量做出重要贡献。