粉体技术在直接压片中的应用探讨

徐 伟

（北京拜耳医药保健有限公司，北京 100176）

医药行业与公众健康息息相关，因此医药行业是人们关注和重视的行业，如何将现代科学技术应用到医药领域当中，是一项重要的工作，它更好地提供临床服务。片剂是广受欢迎的一种制剂类型，直接压片技术是一种新型片剂技术，能有效降低生产成本，提高产品质量，应用粉末压片制技术的可以有效提高制药生产效率。

1 粉体直接压片技术概述

1962年，药剂学家Milosovitch首次将直接压片定义为一种工艺，通过此种工艺，将活性物质和制剂的粉末混合物直接压入均匀填充的冲模腔中制成片剂，而无须进行例如湿法制粒或干法制粒的预处理。进行粉末制片剂的过程中，为了保证片剂质量整体均匀不存在明显重量差异，提高片剂的机械强度和含量均一度，粉末必须具有良好的流动性、压缩性和相容性。由于填充剂在片剂中含量占比最高，所以填料的性能将是影响粉末直接压片工艺的重要因素。随着雾干燥乳糖和微晶纤维素的发现，改变了粉末流动性的限制，打破了粉末压缩技术的最大技术瓶颈，使制药工业走上一个新的阶梯[1]。

2 粉体技术在直接压片中的应用限制

直接压片工艺之所以能得到广泛应用的原因，是因为它不仅受到添加剂性质和处方因素的限制，还会受到众多因素共同影响。许多制药公司开始研究直接压片工艺，并保持观望的态度，少数企业将现有的片剂技术转化为直接粉末压片剂技术。一些公司开始使用直接粉末片剂技术进行产品研发，但由于产业化阶段存在的问题，导致大规模生产无法实现。造成这种现象的主要原因是对直接压片技术的内涵和复杂性缺乏足够的认识和理解，原料药和辅料的粉末状态所需的内部控制参数无法制定，不能有效将原料药，尤其是高剂量药物性质进行深入研究。将传统的湿法制粒工艺转变为直接压片的新工艺是一项复杂的系统工程，需要理性对待客观分析[2]。

由于国内大部分制药企业无法建立起科研与生产的有序衔接，在研发初期研发成本高、生产成本低的情况下，选择直接压片技术难度较大，很难在初期完成技术研发，只能作为备用的技术手段。我国作为一个占世界人口近五分之一的发展中国家，在医药领域当中应当起到大国的领头羊作用。短期内，大量品牌药物的专利保护即将到期，积极运用技术创新手段模仿新型产品。在片剂生产中，要发挥出粉末直接压片的技术优势，为市场提供优质、经济的药品，促进中国医药工业的全面发展。

3 粉体技术在直接压片中的应用要点

3.1 可压性

粉末直压法对配方中添加辅料的选择非常严格，特别是对于填充剂黏合剂系统来说，作为压片的载体填充黏合剂的选择非常重要，它在很大程度上决定了直压配方的科学性，它必须满足可压性和流动性需求。粉末体学特性不能出现批间差异，否则会导致片剂质量大幅度下降。大多数原料药材自身都不具备可压性，因此必须充分考虑填充剂黏合剂系统的稀释潜力。首先，在正常片剂压力下，设计用于直接压片的配方应压片到硬度较高的片剂。由于小剂量片剂中含量较低，通常需要以较低的剂量直接压片，一般情况下成型效果良好，绝大多数此类添加剂可根据需要使用，强调药品分布的均匀性和活性物质的均匀性，当片剂中的药物比例较高时，活性物质的性质、辅料补充剂的类型和用途需要有针对性的评估和控制。以及如何使用最低数量的辅料补充剂来制备药片需要进行深入研究。对于活性物质来说，研究粒径和结晶对压力的影响是非常重要的。对着人们对溶出度和生物利用度的研究，很多药物往往是习惯性的先进性微粉化，并且最低要进行80目筛要求高的甚至要200目筛。微粉化不可避免地导致药物元素之间的摩擦增加，从而大大降低了流动性，并且大多数情况下还会导致可压性明显降低，这也是大多数研究人员更倾向于相对稳定的湿法制粒的原因。

3.2 流动性

粉末流动性是粉末挤压过程中一个非常重要的黏结因素，它直接影响材料的填充稠度，此外，流动性在材料的储存、运输和混合中起着重要作用。在产品生产过程中，粉末的流动性直接关乎产品质量，如重量差异、含量一致性、生产方法等、材料利用率和生产周期，如混合时间、压片速度等。流动性并不是材料本身具有的特性[3]，这是由于材料的物理特性和加工材料所需的设备工作作用的结果。考虑到原料和辅助材料的特性以及加工设备的影响，同一粉末的流动性可能因各种因素影响而产生异。因此在对粉末流动性进行研究时，需要考虑各类因素，进行综合分析。粉末的流动性必须是粉末在理想条件下达到设备某些部位的能，这包括片剂的所有制造过程，如储存、运输、混合、进料等。总的来说，粉末的小颗粒尺寸决定了直接压片比湿法制粒更明显的流体问题，这对压片机的生产能力以及产量提出了更高的要求，由于传统压片机的冲膜腔驻留时间不能保证快速操作时的灌装均匀性，因此从设备的方面存在的问题对供应设备进行了改进。

3.3 含量均一性

除了流动性和可压缩性外，含量的一致性也是直接压片质量重要考核标准。首先，由于兼容性问题，直接压片混合物很容易出现迁移分层，其次，混合物水分的减少也会导致静电电荷和颗粒的聚集分散。此外，原料药和辅料之间的粒度和密度差异也将导致分层重组，尤其是在压片机的漏斗和进料部分。包衣问题可能是由于保持原料和辅料的粒度或密度的一致性造成的。尚未得到解决。理想的辅料必须具有一定的粒度，粒径必须分布在与原料药粒径相对应的小范围内，并储存一定量的细颗粒，以确保大活性颗粒或填料之间的空隙可以被小颗粒填充。此外固体原材料和辅助材料的混合顺序也在某种程度上造成了分层问题。湿法制粒工艺一般不会发生此种问题，因为活性成分可以通过制粒来固定，湿润后粉末可以均匀分布，并且不会出现迁移现象。

3.4 润滑敏感性

就润滑敏感性而言，粉末混合物比颗粒混合物更加复杂。在进行实际制片过程中，为了让颗粒以及粉末具有良好的流动性，需要填入一定量的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁等，从而压制过程中获得流动性好的颗粒或粉末。润滑引起的其他问题，如软片。此种现象与润滑剂的类型和用量有关。直接压片时，不得将硬脂酸生物碱用作润滑剂。解决软片和硬脂酸润滑剂疏水效应最常用方法是控制润滑剂的混合时间，在实际应用中一般应小于2～5min。实际操作中需要事先将其他材料提前混合充分，然后与润滑剂混合。润滑剂不得在高速撇渣器中与直接压缩的粉末混合物混合。此外，必须严格控制润滑剂颗粒的原始状态。

4 粉体技术在直接压片中的应用发展

4.1 辅料工业发展

辅料是药物形态的基础物质载体，与设备技术二者一起组成药物生产的三大基石，辅料质量将直接影响到生产药物的质量与药效。其中，辅料的生产和供应一直是我国医药工业的薄弱环节之一，已成为制约我国医药制作工业发展的瓶颈。辅料行业的发展由市场变化而决定，辅料行业的发展也是为了满足市场需求。当前的市场局势也要求辅料不断推陈出新，向高速生产与直接压片等先进技术方面发展。改进传统添加辅料的工艺和理化性能是可行的策略，这些新型添加辅料的出现，有效提高了医药制造行业的发展水平，辅料的改性方法和颗粒技术只能在一定程度上提高辅料性能，无法满足直接压片技术全部需求，同时对促进辅料研发起到了积极作用。开发和生产新的辅料，使用粉体技术在亚粒子层级组合现有的辅料，可以大大提高辅助材料的性能，这种混合而成的辅料成为复合型辅料。

4.2 复合辅料发展

复合辅料能够使用共同干燥工艺，将两种辅料在粒子结构层面中相互混合而制成，这也是其成了两种或多种已经存在的辅料，在粒子层面进行物理混合的产物。防止原有辅料出现质量不合格现象，导致粉末直接压片无法实现，在成产工艺开始之前，就要对原料与辅料做出具体规定，包括其粉体学指标，如颗粒直径、疏松程度、水分含量等方面，这样才能保证成品质量。使用复合型辅料，在符合生产所需流动性与可压性的基础上，筛选工作将得到化简，从而剪短研发所需周期。一方面，使用复合辅料进行产品生产，在采购辅料、质量检验、储存辅料等方面，都能减轻企业工作量，效率得到提高的同时也能降低成本[4]。另一方面，复合辅料可以让片剂制造水平得到提高，保障压片生产高效率完成，直接压片技术提高也促进了辅料生产水平，辅料不断进步最终也能够提高药品·质量。

5 结束语

大多数固体药物制剂根据需要进行颗粒化，以提高粉末的性能，并满足产品质量和成分的要求。粉体技术在直接压片中的应用在我国药学领域的推广当中，取得了一定进展但还需要各界科创研发人员以及政府企业等组织提高重视程度，多方面挖掘技术潜在价值，提高生产应用效率。粉末直接压片技术在不久的将来，一定会继续在我国推广与应用。