甲状腺功能亢进症与血栓形成相关性研究进展

董伟伟，吴彩兰

(天津市第四中心医院核医学科，天津 300140)

心脑栓塞、梗死是临床疾病中的急危重症，具有高发病率、高致死率、高致残率等特点[1-3]。甲状腺功能亢进症时，大量甲状腺激素释放入血作用于相应靶器官，可引起或加重原有脏器结构及功能的异常变化，发生多种不良事件。研究[4]发现，甲状腺功能亢进症患者死亡率增加了20%，主要死亡原因为心肌梗死及脑梗死等心脑血管疾病，亚临床甲状腺功能亢进症与全因死亡率、冠心病事件和死亡率以及心房颤动相关，持续房颤就有可能形成左心房附壁血栓，栓子一旦脱落即可导致血栓栓塞事件发生，常见脑动脉栓塞、外周动脉栓塞以及肠系膜动脉栓塞等，而甲状腺功能亢进症增加了此事件的发展和进展。甲状腺功能亢进症患者心率增加，基础代谢率提高，更增加了心肌缺血、心肌梗死等心血管意外事件的风险，甚至可致心源性猝死，特别是在合并高血压、冠心病等老年常见病的人群中，严重影响了患者的生活质量和生命安全。

1 甲状腺功能亢进症影响血栓形成的机制

甲状腺功能亢进症影响血栓的机制包括以下几方面：第一，血管内皮功能受损。血管性血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)、内皮素-1(ET-1)和P选择素是反映血管内皮损伤与否的主要指标，内皮受损时这些指标会发生异常。第二，血液处于高凝状态，如凝血抗凝机制异常、纤溶系统异常、凝血物质增多(高糖、高脂、高血小板及凝血因子增多等)或血容量下降、血浓度增高。第三，血流缓慢或停滞，如血管收缩功能降低、弹性下降或血管腔狭窄等。甲状腺激素与以上任何一种或多种因素相互影响，通过基因及非基因作用作用于相应受体，启动甲状腺激素应答，从而影响凝血及血栓形成。

2 甲状腺功能亢进症与血栓形成相关性研究

早在1900年，就有人发现甲状腺功能亢进症与止凝血系统存在异常的关联性。后俄国、意大利、波兰等多国学者也相继发现甲状腺功能亢进症往往伴随着出凝血、血栓、梗死等临床问题。Rennie等[5]对20例甲状腺功能亢进症和9例甲状腺功能减退患者的凝血机制和纤溶系统成分进行了检测，并与对照组进行比较后发现，甲状腺功能亢进症患者纤溶活性和纤溶酶原水平明显降低，α1-抗胰蛋白酶和C1灭活剂水平明显升高；甲状腺功能减退患者纤溶活性和α2-巨球蛋白水平显著升高，部分凝血活酶时间延长，凝血因子Ⅻ和抗凝血酶Ⅲ水平降低。许多学者分析了不同甲状腺疾病的止血平衡，虽然研究患者数量有限，结果有时相互矛盾，但可以得出结论——甲状腺功能亢进症通常伴随着高凝状态。

2.1 甲状腺功能亢进症与内皮损伤、vWF等相关性研究 有学者发现甲状腺癌术后患者在服用优甲乐期间，甲状腺功能由甲状腺功能减退到轻度甲状腺功能亢进症，而此时观察到血小板的黏附和聚集时间在缩短，而升高的甲状腺激素作用于vWF及凝血因子Ⅷ而影响了凝血进程。甲状腺功能亢进症可影响血管内皮细胞功能，它是通过基因及非基因作用作用于细胞膜表面离子通道及内皮细胞一氧化氮合成酶，影响血管平滑肌及血管内皮细胞，导致内皮功能紊乱、动脉管壁僵硬、弹性下降。vWF在血小板黏附和聚集中起重要作用，主要由内皮细胞和巨核细胞合成。vWF水平可能是评估急性内皮功能变化的合适指标，因为该参数对内皮功能变化的反应比其他因素更快。常曼丽等[6]在甲状腺功能亢进症与血管内皮损伤关系的临床研究中发现，单纯甲状腺功能亢进症及自身免疫性甲状腺疾病的血管损伤指标vWF、TM、ET-1、P选择素水平远高于对照组，且发生血管内皮损伤的危险性是健康人群的2.37倍。在动物水平的研究中，电镜显示甲状腺功能亢进症对大鼠腹主动脉造成了一定程度的内皮损伤，是心脑血管疾病的高危因素，而丙基硫氧嘧啶可以用于治疗甲状腺机能亢进症，并且保护内皮细胞免受损伤。在大多数研究中，高水平的碘会导致内皮细胞的增殖和损伤，然而这些研究大多是细胞实验，并不是动物实验。动物实验结果表明，当SD大鼠饮用碘浓度为3000 μg/L的水时，未观察到异常内皮损伤指标，这可能与喂养时间的长短有关[7]。高碘对大鼠血管内皮损伤的影响尚不清楚，有待进一步证实。

2.2 甲状腺功能亢进症与凝血因子、血小板、纤维蛋白原等凝血物质相关性研究 甲状腺功能亢进症影响着凝血系统，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，VWF，纤溶酶原激活物抑制剂-1含量增多，增加了动静脉血栓和致死风险，甚至正常参考范围内的FT4水平与静脉栓塞、肺栓塞呈剂量相关性。血液凝血活性增强，纤溶活性降低，血液处于高凝状态，增加了患者发生心血管意外的风险，特别是动脉硬化血管者，更容易发生房颤、栓塞。印度一项纵向分析甲状腺功能异常与凝血因子Ⅷ及纤维蛋白原水平关系的研究[8]显示，甲状腺功能亢进症患者治疗后促甲状腺激素(TSH)水平恢复正常，同时凝血因子Ⅷ也降低，纤维蛋白原水平升高但未见统计学差异，这与以往研究结果相反，作者考虑原因为样本量不足以及环境、人种、检测方法的差异所致。相关性分析显示凝血因子Ⅷ及纤维蛋白原水平与TSH呈线性负相关，甲状腺功能亢进症患者处于高凝状态。

较低的TSH 水平是高纤维蛋白原的独立危险因素，而后者与心血管疾病密切相关。校正年龄和性别等因素后，亚临床甲状腺功能亢进症与冠心病病死率、冠心病事件风险增加及房颤事件相关[9]。Bano等[10]进行甲状腺功能异常与心血管风险相关工作的研究后发现，FT4与心血管疾病风险及死亡呈正相关，FT4水平越高，VWF值越高，金属蛋白酶ADAMTS13活性降低，纤维蛋白原水平升高。但是TSH及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)与任何凝血因子并未见明显相关性。凝血因子、VWF、纤维蛋白原升高，则心血管疾病风险及病死率也增高。金属蛋白酶ADAMTS13增高，则心血管疾病风险及病死率降低。FT4对心血管事件的影响由纤维蛋白原(1.6%)介导，而不是VWF或金属蛋白酶ADAMTS13。FT4对心血管死亡的影响部分由VWF(5.4%)和纤维蛋白原(6.4%)介导，而不是金属蛋白酶ADAMTS13，在FT4与心血管疾病之间的相关性中VWF与纤维蛋白原起到高达10%的作用。

免疫性血小板减少症(ITP)可与自身免疫性甲状腺疾病共存。有研究[11]回顾了248例新诊断的ITP患者，74例合并甲状腺疾病，其中合并显性甲状腺疾病36例(Graves病13例，桥本甲状腺炎23例)，合并亚临床甲状腺疾病38例(甲状腺功能亢进症3例，甲减35例)。Graves病患者血小板相关免疫球蛋白G(PAIgG)水平高于桥本甲状腺炎患者。治疗后22例甲状腺疾病患者中，21例患者的血小板减少得到改善，特别是4例未接受ITP治疗的患者，表明治疗潜在的甲状腺疾病可能会改善血小板减少症。SCUB-EGF结构域蛋白1(SCUBE1)是一种在活化血小板和内皮细胞上的细胞表面分泌蛋白，可促进血小板相互作用并加强血小板基质黏附，其血浆水平是急性血栓性疾病中血小板活化的生物标志物。在基础研究中，SCUBE1已被证明在急性缺血性事件中与血小板活性呈正相关，而SCUBE1水平在甲状腺功能亢进症和亚临床甲状腺功能亢进症中均升高，经过抗甲状腺药物(ATD)治疗后两组该表面蛋白水平均下降[12]。甲状腺功能亢进症与血小板血栓形成、高凝状态、低纤溶和内皮功能障碍有关，文献报道血浆SCUBE1通过桥接邻近活化的血小板参与血小板聚集。SCUBE1可能作为一种新的血小板内皮黏附分子，在心血管疾病病理形成中发挥重要作用。同时，SCUBE1也有可能作为甲状腺功能亢进症早期血管损伤的标志物。

2.3 甲状腺功能亢进症与血管痉挛、心脑血管风险相关性研究 甲状腺功能亢进症可致冠状动脉痉挛，严重者可诱发冠脉急性闭塞，特别是对合并隐匿型心血管异常的人群。付立强等[13]报道过1例甲状腺功能亢进症131I治疗诱发心血管意外高风险患者发生严重急性心肌梗死，分析原因为：①放射性131I治疗后出现高甲状腺毒素血症，大量激素作用于冠状动脉，引起痉挛闭塞；②冠脉造影示冠状动脉狭窄。甲状腺功能亢进症患者(无论是甲状腺功能亢进症还是亚临床甲状腺功能亢进症)存在冠状动脉狭窄、冠脉钙化以及冠脉斑块增加，甲状腺激素水平的增加可导致冠脉血管退变和老化，增加斑块的不稳定性。无冠脉基础病变者也会出现严重事件。有文献[14]报道1例孕妇第14周出现ST段抬高性心肌梗死，冠状动脉造影未见异常，患者无吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常等冠状动脉疾病危险因素，怀疑甲状腺功能亢进症可能在此患者的冠状动脉痉挛中扮演重要角色。近期甲状腺功能亢进症并发房颤、发生血管栓塞的临床事件概率急剧上升，日本学者[15]报道1例甲状腺功能亢进症患者在心室复极期由甲状腺功能亢进症引发冠脉血管痉挛，从而导致室颤的案例，也暗示了甲状腺功能亢进症可引起严重的心源性猝死。

脑静脉窦血栓形成(CVST)是一种罕见疾病，常见原因是遗传或获得性血栓形成。甲状腺疾病被描述为CVST的罕见危险因素(不到所有病例的2%)，特别强调甲状腺功能亢进症可能是被低估的脑静脉窦血栓形成的危险因素[16]。无独有偶，1位18岁的晕厥女孩患有一过性甲状腺功能亢进症，合并大面积肺栓塞而无深静脉血栓，他巴唑治疗1个月后，甲状腺功能恢复正常，甲状腺肿大缩小到正常大小，在之后4年的随访期内没有任何症状，没有任何复发的全身血栓栓塞或甲状腺功能亢进症的证据，故早期认识肺栓塞合并一过性甲状腺功能亢进症是预防其他并发症的关键[17]。

2.4 甲状腺激素与血栓形成相关基因研究 甲状腺激素能通过基因作用及非基因作用对机体几乎所有组织产生生理调节作用。甲状腺激素发挥其功能的基因作用指甲状腺激素与核内甲状腺激素受体(TR)结合后，启动特异性甲状腺激素应答，展开基因转录，发挥生理作用。体外和体内研究[18]表明，甲状腺激素直接调控肝细胞和内皮细胞凝血蛋白编码基因的转录。甲状腺激素也可能通过控制VWF基因的转录而下调内皮细胞中VWF的合成[19]。研究也发现，VWF基因的调节需要长期暴露于三碘肾上腺素中。以上这些均表明，甲状腺激素不仅通过核甲状腺激素受体影响VWF的合成，还通过对中间转录受体的影响和(或)通过除受体介导的基因表达以外的其他机制影响影响VWF的合成。甲状腺功能亢进症与致密纤维蛋白网络、抗纤维蛋白溶解和高纤维蛋白原水平有关，而甲状腺激素与纤维蛋白原的关系可以解释为甲状腺激素直接作用于纤维蛋白原基因启动子区域的甲状腺激素受体及相应的反应元件[8]。

3 结 语

甲状腺功能亢进症影响着凝血功能，伤及血管内皮细胞的完整性，血管损伤的指标物质vWF、TM、ET-1、P选择素等水平在甲状腺功能亢进症患者体内升高。甲状腺功能亢进症也影响凝血因子、血小板、纤维蛋白等，使得血栓形成风险增加。临床上因栓塞所致疾病增多，慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的危险因素已有报道。实验室检查显示，10.5%患者存在甲状腺功能障碍[20]，甲状腺激素增多还可引起血管痉挛，使得管腔变窄，在合并基础疾病的患者中会触发严重的心脑血管事件，特别是对其他不明原因的病例，需要进行临床研究来进一步分析这些发现对一般实践的意义。