复合因素导致的获得性易栓症肝素1 例

殷贺 李颖 刘广志

易栓症(thrombophilia)最早在1965 年由Egeberg 在报道一个家族性抗凝血酶缺陷时首次提出[1]。目前易栓症分为遗传性与获得性两类，是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向[2]。 获得性易栓症最常见的原因为抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)，其治疗主要为抗凝治疗。 直接口服抗凝剂( direct oral anticoagulants，DOACs)如达比加群酯、利伐沙班等已广泛用于下肢深静脉血栓及心房颤动患者的脑栓塞防治中，但对于APS 患者的治疗，尚缺乏大型研究验证其疗效及安全性证据[3]。 本文报道一例复合因素导致的获得性易栓症病例，分析其脑梗死治疗经过，对比DOACs 与低分子肝素的疗效。

临床资料 患者女性，60 岁，5 d 前突然出现言语困难，表现为找词困难，无法理解言语，阅读困难，伴右下肢力弱，尚可独立行走，无视物模糊、耳鸣及听力下降，无口角歪斜等症状，4 d 前就诊于外院，行头MRI 检查提示:左侧额颞顶叶DWI 高信号(图1)，ADC 低信号，诊断为“脑梗死”，予以口服达比加群酯150 mg，2 次/d 抗凝，降脂、改善循环及神经保护等治疗，症状无明显改善，为求进一步诊治来我院就诊。既往系统性红斑狼疮病史(systematic lupus erythematosis，SLE)20 余年，目前口服醋酸泼尼松片5 mg，1 次/d 维持。 左下肢深静脉血栓1 年余、甲状腺乳头状癌8 个月，右下肢深静脉血栓，肺动脉栓塞病史5 个月、陈旧性脑梗死2 个月，遗留左肢无力。 否认吸烟、饮酒史。 其姐28 岁因系统性红斑狼疮去世。 查体:神清，混合性失语，查体欠合作，颅神经检查未见异常，步态，四肢肌张力正常，左上肢肌力5 级，左下肢肌力4 级，右上肢肌力5 级，右下肢肌力5 级，共济运动稳准，腱反射对称正常，左侧巴宾斯基征阳性。 辅助检验:易栓症检测:狼疮抗凝物(Lupus anticoagulants，LA)阳性。 抗核抗体、干燥综合征特异抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体均阳性，抗双链DNA 抗体弱阳性。 余无明显异常。 头MRI(2019年2 月17 日，外院):左侧额颞叶脑梗死、脑内多发陈旧腔隙性脑梗死(图2)。 头MRA、MRV、颈动脉超声未见异常。PET-CT:甲状腺低密度灶，考虑恶性病变。 双肺多发结节，考虑转移性病变。 肋骨、髂骨多发密度增高灶，不除外骨转移性病变。 入院后继续达比加群酯150 mg 2 次/d 抗凝、降脂、改善循环及神经保护治疗，患者住院期间出现左侧肢体无力再次加重，查MRI 提示右侧顶枕交界处部位新发脑梗，查下肢彩超提示出现右侧小腿肌间静脉血栓形成，右侧腘静脉血栓形成，故将达比加群酯150 mg 2 次/d 抗凝改为低分子肝素60 mg Q12 h 抗凝，并加用硫酸羟氯喹0.2 g2 次/d、甲泼尼龙80mgivgtt 序贯减量。 治疗2 周后，患者言语表达及理解能力较前好转，肢体无力逐渐恢复，目前无血栓事件的再次发生，转至肿瘤医院行进一步诊治，出院后4 个月复查狼疮抗凝物(lupus anticoagulants，LA)结果仍为阳性。

图1 患者入院前头部MRI 图像 左侧额颞叶新发脑梗，脑内多发陈旧腔隙性脑梗死；图2 入院后MRI 图像 左侧额颞叶，右侧顶枕交界处新发脑梗死，脑内多发陈旧腔隙性脑梗死

讨论 患者具有系统性红斑狼疮，反复下肢静脉血栓及2 次LA 的检出，符合APS 诊断标准，即2 次抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody，APL)阳性反应，且两次时间间隔不少于12 周[4]，故APS 诊断明确。 此外，患者存在甲状腺乳头状癌、肺部转移瘤、长期口服激素等多种获得性易栓因素，故应考虑为多种因素叠加导致的易栓状态。 对于多种叠加因素导致的易栓症罕见报道，该患者最初使用达比加群酯150 mg 2 次/d 控制欠佳，改为低分子肝素60 mg Q12 h 抗凝效果较好，查阅文献及相关指南，分析如下:APS 常用抗凝药为肝素、低分子量肝素、口服维生素K 拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)如华法林等，部分华法林控制效果不佳的患者可考虑加用抗血小板治疗如低剂量阿司匹林[5]。 根据2019 年5 月欧洲抗风湿病联盟，发布的成人抗磷脂综合征的管理建议，VKA 为初次动、静脉血栓形成的APS 患者治疗首选用药，如果已经达到2～3 的INR 目标，仍出现复发性静脉血栓，或可考虑将INR 目标值提高至3 ～4 或改为长期使用低分子肝素，若为复发性动脉血栓除上述方案也可考虑添加低剂量阿司匹林。 DOACs 因其血栓复发事件的概率高，且个别APS 患者在华法林治疗稳定后改用利伐沙班诱发了灾难性APS，故仅被推荐用于对VKA 不耐受及过敏的患者[6]。根据此指南推荐，该患者此次为复发性动脉血栓，可考虑使用华法林治疗，调整INR 目标值为3-4 及低分子肝素治疗，亦可考虑添加阿司匹林。 另外患者有甲状腺癌及肺转移瘤病史，亦需考虑到肿瘤所致高凝状态可能。 肿瘤患者出现自发性反复发作性或游走性静脉血栓和动脉血栓即Trousseau综合征时，低分子肝素仍是其预防和治疗的长期首选药物，因其在预防血栓复发方面优于华法林，疗程至少为6 个月，当低分子肝素不可用时，可考虑维生素K 拮抗剂。 DOACs具有同其他药物相互作用少，不需监测INR 等独特优势，但其相对于低分子肝素的疗效仍需进一步研究[7-8]。 综合以上因素，该患者应首选长期采用低分子肝素抗凝治疗，但由于低分子肝素长期使用带来不便，6 个月后若病情稳定后或可考虑改为华法林维持治疗，

临床上同时累及多个系统的脑梗死患者，尤其是合并静脉血栓且合并风湿免疫系统疾病的患者，应考虑到获得性易栓症特别是APS 的可能。 APS 的治疗关键在于抗凝，单纯APS 抗凝选择华法林或低分子肝素均可，但对于APS、肿瘤等复合因素所致高凝状态而反复发生血栓的患者应首选低分子肝素抗凝治疗，待病情控制后或可选用华法林等其他抗凝药物，DOACs 虽具有其优势，不建议用于APS 患者的治疗，仅推荐用于对VKA 不耐受及过敏的患者，且用于Trousseau 综合症的的治疗仍需要进一步研究。