过程分析技术在制药工业中的应用及监管考量

张冀璇

摘要：由于药物具有特异性、双重性、质量重要性和时间限制等特定特性，所以制药行业也与整个制造业有很大不同。药品研发整个生命周期的质量必须得到重视，制药企业才能稳定生产出符合规定用途的药品，这就需要对生产过程进行充分的理解和控制。从质量控制到生产、到设计、再到管理的药品生产过程是一个动态的连续过程，在这个动态的连续过程中，有效的管理是制药行业面临的挑战。常规制药生产通常是通过批量抽样检验的方式来评估的，也就是说，手动将样品从生产线送到实验室进行检验分析，并在符合质量标准后发放许可。虽然该方法已经很好地为公众提供了合格的药品，但是批量抽样检验的局限性仍然在一定程度上限制了生产效率。例如，用抽样代替一般状态的检验过程很难保证。为了促进药品生产过程控制的创新和效率，美国FDA在2002年提出了过程分析技术计划（processanalyticaltechnology，PAT），旨在鼓励将PAT引入药品生产并控制药品质量，加强对药品生产过程的控制和理解，提高药品生产效率。

关键词：过程分析技术;过程控制;制药工业;应用;监管

引言

传统上，国内药品生产非常保守，即使是高度专业化的产品生产，也仍然以老式的批量加工（batchmanufacturing）模式为主。批量制造是一个多步骤过程，在每一个工艺步骤之后，通常暂停生产以检查样品质量，有时材料需要储存在容器中，或者运送到另一个设施，等待进行下一个制造步骤。因此，处理时间可能是几日，甚至几周。等待期间可能会对环境敏感的药物活性成分（Activepharmaceuticalingredients，API）造成质量风险。

相比之下，连续生产（continuousmanufacturing，CM）是在一个对象上连续制造药物的过程，在步骤之间没有停顿，消除中间体分离程序。在连续生产中，材料完全集成在设备中的装配线上，从而节省了工作时间，降低了人为错误发生的可能性。持续生产还具有额外的优点，包括自动监控所涉及的各个设备、问题监控和故障发生前的实时监控。制药行业现在也开始寻找持续生产药品的优点。在连续生产中，生产成品药品所需的所有单元操作都在一个车间----统一管理系统中完成。而传统批量制造是混合、称重、压片和包衣等各种操作过程，在不同的工序甚至不同的车间进行。

1 PAT技术要点

由于PAT主要用于产品生产过程的控制以及分析，因此它的控制依据为产品本身特性以及产品生产工艺的特点。PAT除了对原辅材料以及中间体的质量控制和整个生产环节的周期性检测，还会参与到关键工艺节点的控制，目的是生产出符合质量要求的产品。此外，PAT还是一个系统。它不仅包括必要的检测，还包括一些现代化分析工具：过程控制工具以及终点监控工具等。因为产品质量不仅要求检验结果合格，还要求生产过程平稳，以保证持续提供合格的产品。

2PAT概念

PAT是通过及时测量正在加工的原材料和材料的关键质量和性能特征，对生产和加工过程进行设计、分析和控制。PAT中的分析是一个涉及多学科的综合分析，PAT中的过程是一个贯穿整个药品生产过程的过程。FDA提出的PAT测量包括3种类型，即近线检测（at-line）、在线检测（on-line）、线内检测（in-line）;PAT包括4种工具：多变量设计、数据收集和分析工具、过程分析工具、过程管理工具、持续改进和知识管理工具。与传统分析方法相比，PAT具有以下优点：缩短了生产周期时间;防止废物处理;实时发布;提高自动化程度，增强操作人员的安全;减少人为错误;提高能源和材料的使用效率;能够识别和解释所有变异的关键来源;过程的可变性可以控制;所用材料产生的设计空间、工艺参数、制造、环境等条件，能够准确可靠地预测产品质量属性。

3PAT的优点

随着科技的进步，医药生产也在不断发展。在产品生命周期中，有效利用最新的药学科学、工程原理和知识可以提高生产和管理环节的效率。PAT旨在采用一种整体的系统方法来改善药品质量，该方法是根据科学和工程原理进行评估的，可以降低劣质产品和工艺的质量风险。基于这一考虑，通过PAT技术进行未来医药生产和管理的理想过程可以是：①在工艺设计阶段确定产品质量和效率;②在了解可能影响产品质量的原辅料质量标准和工艺参数的基础上，制定相应的检测标准;③在生产过程中，对产品质量进行在线监控;④根据最新规范要求，制定相应的管理规定;⑤基于风险的管理;⑥在科学分析技术和材料的基础上;⑦用PAT减少不合格批次产生的可能性和风险。

4过程分析技术在制药工业中的应用

4.1在化学药生产过程中的应用

传统的化学剂生产过程是以批量生产为基础的，即在每一生产阶段结束时取样，进行离线试验，并在试验合格后进入下一生产阶段，直至最终产品生产完毕。整个生产周期从几天到几周不等，这在一定程度上影响了生产力。同时，由于抽样的局限性，产品容易出现稳定性和一致性问题，影响最终产品的安全性。

PAT可实时监控生产过程，从而控制关键的质量属性和工艺参数，并实现生产过程控制和工艺优化目标。PAT用于化学剂的主要成分是混合物、干燥、颗粒制造、包装等。在混合药物粉过程中，已经有许多在线质量监测技术。将接触式光纤探针引入搅拌机，并用nir光谱仪采集了搅拌过程中的光谱数据。随着混合过程的进行，光谱数据逐渐稳定和接近，通过计算混合过程中光谱数据的典型偏差，可以准确地确定混合的均匀端。

4.2过程监控的实时控制和释放政策

第一级控制是主动自动控制。使用流程控制系统实时控制部件的质量属性。自动调整过程参数对干扰作出反应，以确保质量特性始终符合既定的接收標准。例如，NIR和反馈混合控制在供电过程中控制部件的主要部件。次要控制项是可选的分析控制项，包括适当的最终项目测试，以及在已建立的设计空间中灵活处理材料属性和程序参数。了解产品和工艺有助于确定材料和工艺可变性的潜在来源，这些来源可通过创建可变设计空间来影响产品质量。例如，使用进程监视可以消除不相容。

第二级监视是传统的。由于对材料和工艺可变性对产品质量的影响的理解可能有限，因此控制依赖严格限制的材料属性和工艺参数，并通过对成品进行全面测试，降低了不合格产品的排放风险。第二级控制通常不适用于连续制造控制，部分原因是制造过程中可能出现短暂中断。

结束语

随着科技的不断发展，基于科学和风险管理的PAT应用项目，存在的问题和挑战将根据存在的问题来解决。幸运的是，一些国外企业在化学药品和制剂生产过程中成功应用了PAT，在药品生产过程中探索的国内PAT逐渐取得了较大的概念突破，认识到了生产质量一致性和有效性的重要性。PAT加深了企业对生产过程的理解，提高了药品生产效率，增强了质量的均匀性，给企业带来了巨大的经济效益。今后，随着QbD/PAT逐步被药品监督体系和法规所认可，PAT将成为药品生产过程智能监控的必然方法。

参考文献

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